Introducción
Los péptidos natriuréticos (NP) son una familia de hormonas, que comparten una estructura química y una función biológica similares, con efectos relevantes en la fisiología y patología cardiovascular (CV). El papel fisiológico clásico de la NP incluye la promoción de la excreción renal de sodio y agua, contribuyendo a la regulación de la presión arterial (PA). Además, la NP también ejerce acciones autocrinas y paracrinas dentro de la circulación, a saber, vasodilatación a través de la relajación de las células musculares vasculares, efectos antifibróticos y antiproliferativos y regulación de la secreción de renina, progesterona, endotelina y vasopresina.1
En condiciones de sobrecarga de volumen aguda o crónica, la NP puede tener un papel importante como hormonas contrarreguladoras que compensan los efectos de las hormonas vasoconstrictoras-mitogénicas de retención de sodio, liberadas por el sistema nervioso simpático y el sistema renina–angiotensina–aldosterona, contribuyendo para el mantenimiento de la homeostasis circulatoria.2 Además, la NP ha sido implicada previamente como posibles mediadores de la respuesta integrada a la pérdida de masa renal funcional, con un papel contributivo distinto que depende tanto del grado de insuficiencia renal como del tiempo transcurrido desde el inicio de la disminución de la función renal.
El estado de enfermedad asociado con los niveles más altos de NP circulante es la insuficiencia renal.3 En este contexto, el aumento de los niveles circulantes de NP no puede interpretarse linealmente como una expresión de la activación del sistema de NP, como se observa en el contexto del estrés de la pared del ventrículo izquierdo (VI) asociado con insuficiencia cardíaca (IC) o sobrecarga de volumen. De hecho, la evidencia previa de varios estudios ha sugerido que los niveles plasmáticos de NP pueden regularse tanto por la velocidad de síntesis/liberación cardíaca de NP como por la velocidad de eliminación de los péptidos de la circulación.4,5 En consecuencia, los niveles circulantes de NP en pacientes con insuficiencia renal significativa deben interpretarse a la luz de la gravedad de la disfunción renal y se espera un punto de corte más alto a medida que avanza el estadio de la enfermedad renal crónica (ERC).
El objetivo del presente trabajo es revisar el papel del sistema de NP en la respuesta adaptativa a la pérdida de la función renal y abordar la utilidad clínica de los niveles circulantes de NP en el manejo CV de pacientes con función renal severamente deteriorada.
Sistema de péptidos natriuréticos
Los péptidos natriuréticos desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del sodio y del volumen corporal y en la modulación de las respuestas proliferativas y fibróticas.6,7 Hasta ahora se han descrito cuatro miembros de la familia NP, todos compartiendo una estructura de anillo de 17 aminoácidos común. La NP auricular (ANP) se produce en las aurículas cardíacas y se secreta en respuesta a un aumento de la tensión de la pared auricular.8 El péptido natriurético de tipo B (BNP) se sintetiza como una proteína precursora de aminoácidos (pro-BNP) y se libera de los ventrículos en respuesta al aumento del estrés de la pared ventricular.9 En la secreción, la hormona pro-BNP se escinde en una proporción equimolar de 1: 1 a un fragmento C-terminal de 32 aminoácidos (BNP) que es biológicamente activo y un fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (N-terminal pro-BNP-NT-pro – BNP), que es biológicamente inactivo. En comparación con el BNP, el NT-pro-BNP tiene la ventaja de tener una semivida plasmática más larga y una variación biológica más baja.10 Hay dos tipos de NP de tipo C (CNP): una forma de 22 aminoácidos, más potente y secretada en el sistema nervioso central y el tejido endotelial en respuesta al estrés cortante; y una forma de 52 aminoácidos.11 Todos estos tipos de NP se pueden detectar en el plasma humano. El NP de tipo D (DNP) se encuentra en el veneno de la serpiente mamba verde y el estímulo primario y la función principal aún se desconocen en los seres humanos.12
Péptido natriurético de tipo B
El péptido natriurético de tipo B se aisló originalmente en extractos del cerebro porcino en 1988, pero se reconoció rápidamente que se sintetizaba en gran medida y se liberaba de los ventrículos en respuesta al estrés de la pared del VI.13 El BNP ejerce la mayoría de sus efectos celulares a través de la activación de la guanilil ciclasa transmembrana, receptor de péptidos natriuréticos-A (NPR-A).14 Otro receptor de péptidos natriuréticos, el receptor de péptidos natriuréticos-C (NPR-C), carece de actividad de guanil ciclasa y es responsable de la internalización y degradación del NP.15 Sin embargo, el NPR-C puede no comportarse exclusivamente como receptor de aclaramiento, sino que también podría funcionar fisiológicamente de forma ilícita a través de la inhibición del sistema de transducción de señales de adenilil ciclasa, interfiriendo con los mecanismos celulares involucrados en la regulación del crecimiento celular.15
El aumento de los niveles circulantes de BNP se puede observar en varios estados de enfermedad y generalmente se interpreta como una expresión de la activación del sistema NP. Sin embargo, la concentración plasmática de BNP se regula simultáneamente por la velocidad de síntesis y liberación de NP y por la velocidad de eliminación de los péptidos de la circulación.16 El aclaramiento del BNP implica dos vías: degradación enzimática por endopeptidasa neutra y endocitosis mediada por receptores seguida de degradación lisosómica por NPR-C.6 A pesar de que la importancia relativa de estos dos mecanismos en la eliminación del NP de la circulación sigue siendo controvertida, se ha demostrado previamente en ratones NPR-C knockout que la ausencia de este mecanismo de aclaramiento está asociada con una semivida plasmática prolongada significativa del BNP exógeno.17 Además, la modulación de la expresión del receptor del órgano diana puede ser determinante para la biodisponibilidad local de la NP y, por ese mecanismo, desempeñar un papel importante en el control regional de la actividad del sistema de NP. Por lo tanto, las acciones locales de la NP pueden verse limitadas tanto por el aumento de la expresión renal de NPR-C como por la regulación a la baja de la NPRA. De acuerdo con esto, varias líneas de evidencia han sugerido que la resistencia a la NP relacionada con cambios en la expresión renal de NPR-A puede explicar en parte el mantenimiento de la expansión de volumen (VE) en condiciones de formación de edema, es decir, en IC congestiva.18,19
En sujetos normales, el NT-pro-BNP se libera continuamente desde el corazón y se puede medir en plasma, en concentraciones equivalentes al BNP. Sin embargo, en pacientes con disfunción del VI, por mecanismos aún no aclarados, la concentración de NT-pro-BNP es sistemáticamente mayor que la del BNP. Con base en esto, algunos autores defienden que los niveles plasmáticos de NT-proBNP pueden ser un mejor marcador de progresión de la IC.20
BNP y adaptación a la pérdida de masa renal funcionaluninefrectomía
La extirpación de un solo riñón estimula inmediatamente el crecimiento y la función de la masa renal remanente. Esta respuesta compensatoria aguda se reconoce durante los primeros días después de la nefrectomía unilateral (Unx) y se caracteriza por un aumento de la excreción de electrolitos, una disminución leve del gasto cardíaco y un aumento transitorio de la PA.21 Algunas semanas después, se observa un aumento dependiente del tiempo de la PA sistólica y diastólica, junto con una reducción sostenida de la respuesta natriurética a la VE, lo que sugiere que el papel relativo de los sistemas natriuréticos en el control del equilibrio de sodio puede diferir en el tiempo.22
El péptido natriurético auricular se ha implicado previamente como posible mediador de la respuesta renal aguda a la ablación renal contralateral. De hecho, estudios previos han documentado una respuesta natriurética suprimida a Unx en un modelo de rata de liberación disminuida de ANP obtenido por apendicectomía auricular derecha.23 La importancia del sistema NP en la regulación del equilibrio de sodio en respuesta a la ablación renal unilateral también se vio reforzada por la observación de una respuesta de excreción renal de sodio alterada después del bloqueo de la NPA circulante por anticuerpos monoclonales en un modelo animal de Unx.24 El papel del BNP, la modulación renal selectiva tanto del efector (NPR-A) como del aclaramiento (NPR-C) NPR y, lo que es más importante, el curso temporal de estos cambios después de Unx se describieron recientemente en un modelo de uninefrectomía en ratas.25 En este estudio, la regulación ascendente renal de NPR-A combinada con la regulación descendente de NPR-C sugirió que el sistema NP renal puede ser un mediador importante de la regulación a largo plazo del equilibrio salino y hídrico, el volumen de fluido extracelular y la presión arterial después de Unx, contrarrestando parcialmente la actividad embotada documentada en otros sistemas neuro-humorales natriuréticos.26 Además, se sugirió que los cambios locales en la expresión de NPR-C en la médula renal de ratas Unx, que resultan en una disminución de la expresión de este receptor, podrían funcionar como un factor contribuyente para el crecimiento compensatorio observado después de la ablación renal unilateral, apoyando un papel importante del NP en la respuesta compensatoria observada después de Unx. Sin embargo, la función exacta del sistema de NP en la regulación de la respuesta adaptativa a la ablación unilateral de masa renal aún no se ha aclarado completamente.
Enfermedad renal crónica
En la ERC, se observó un aumento de los niveles circulantes de NP, implicado en el aumento compensatorio de la tasa de filtración glomerular (TFG) y en la disminución de la reabsorción de sodio, tanto en condiciones normales como llenas de sal.27 Aunque la ERC se asocia frecuentemente con alteraciones en la hemodinámica CV, los mecanismos responsables del aumento de los niveles circulantes de NP en esta condición aún no se han dilucidado. De hecho, se describió previamente una elevación de los niveles circulantes de BNP en sujetos de edad normal en ausencia de disfunción cardíaca y esto se atribuyó a una disminución en el aclaramiento renal de NP.28,29 Además, también se ha demostrado que la insuficiencia renal per se afecta a los niveles plasmáticos de BNP, una afección que no se ve alterada significativamente por la terapia de reemplazo renal, a saber, la diálisis peritoneal (DP).30,31
No se aclara completamente si la elevación de los niveles plasmáticos de NP en la ERC refleja una activación del sistema y da lugar de manera efectiva a la estimulación de los órganos diana. Este es un asunto de considerable importancia dado que los incrementos sustanciales de NP plasmático en pacientes con ERC conducen a una respuesta natriurética modesta en comparación con controles normales o con pacientes glomerulonefríticos con función renal bien conservada.32 Además,se sugirió que los efectos de la NP en la hemodinámica glomerular ocurrían de forma independiente de los relacionados con la disminución de la reabsorción de sodio en los túbulos renales, 33 lo que implica un papel prominente para la expresión de los receptores de órganos diana en el control de la actividad del sistema.
La evidencia de que la modulación de la expresión del receptor del órgano diana puede ser determinante para la biodisponibilidad local de NP en la ERC y, por ese mecanismo, desempeñar un papel importante en el control regional de la actividad del sistema de NP se reforzó en un modelo experimental de insuficiencia renal inducida por ¾ nefrectomía (¾nx) en ratas. En este estudio, la elevación de la PA y la respuesta natriurética comprometida a la VE en ratas ¾nx se asociaron con un aumento precoz y dependiente del tiempo de los niveles de BNP circulante, en ausencia de disfunción cardíaca. Estos cambios se acompañaron de una expresión deteriorada temprana, selectiva y sostenida de NPR-A en la médula renal junto con una regulación ascendente de NPR-C en la corteza renal, lo que sugiere una modulación distinta de NPR en el riñón remanente que podría definir un posible mecanismo de resistencia a NP en la ERC.34 Esto podría ayudar a explicar algunos de los resultados decepcionantes observados tanto con la infusión de NP en la protección renal contra la insuficiencia renal inducida por toxinas como en la preservación de la función renal de pacientes con HF DESCOMPENSADA35, 36 y limitar el uso clínico de NP en el tratamiento de la disfunción cardio-renal.
Utilidad clínica del BNP y del NT-pro-BNP en la enfermedad renal crónica
Varios estudios en pacientes con IC mostraron que la secreción de BNP de los miocitos ventriculares aumenta en relación con el grado de disfunción y corroboraron el uso de estos péptidos en el diagnóstico, el cribado, el pronóstico y la monitorización de la terapia de pacientes con condiciones CV.37,38 De hecho, las terapias que buscan reducir las manifestaciones clínicas de la IC parecen actuar principalmente a través de mecanismos que están vinculados a cambios en los niveles de NP, lo que permite al clínico guiar la terapia y ajustar el tratamiento para lograr un nivel plasmático de estos agentes por debajo de un valor crítico. Sin embargo, en la insuficiencia renal, el papel de la NP como biomarcadores hemodinámicos no es sencillo.
Niveles plasmáticos de NP y función renal
La función renal afecta los niveles plasmáticos de BNP y NT-pro-BNP. Los factores responsables de los niveles elevados de NP en la ERC no están completamente aclarados, pero el aclaramiento renal reducido de estos péptidos puede no ser el principal mecanismo operativo.39 Las explicaciones alternativas incluyen la posibilidad de una disminución de la respuesta renal atribuida a la reducción de la masa renal funcional, la reducción de la producción de un segundo mensajero y la disminución de la eliminación de NP por el receptor de aclaramiento en el tejido renal.40 En el presente documento ya se han examinado algunas pruebas en apoyo de algunos de esos mecanismos. A pesar de esto, el peso de la evidencia reunida hasta ahora sugiere que las elevaciones de NP observadas en la disfunción renal grave pueden estar relacionadas principalmente con una respuesta contrarreguladora dirigida desde el corazón al riñón, lo que respalda el uso de estos agentes como marcadores potenciales de remodelación del VI en pacientes con ERC.41
Niveles circulantes de NP y disfunción cardíaca en insuficiencia renal
Evidencia reciente sugiere que los niveles circulantes de BNP reflejan fuertemente el estrés de la pared diastólica final del VI tanto en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica como diastólica, correlación mantenida incluso en presencia de insuficiencia renal significativa.42 De hecho, estudios realizados con pacientes en hemodiálisis (EH) y en EP demostraron que los niveles circulantes de BNP mantenían un valor potencial significativo para detectar la hipertrofia del VI y descartar la disfunción sistólica en esta población.43,44 A pesar de esto, la función renal se identifica sistemáticamente como un factor de confusión importante en la interpretación de BNP elevado y NT-pro-BNP y una limitación potencial en la utilidad actual del NP en la población con ERC.De hecho, en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido en ausencia de disfunción cardiaca30, se ha notificado previamente un aumento de los niveles plasmáticos de BNP que alcanzan alrededor de 200 gp/ml, mientras que en esta población se han recomendado valores de referencia NT-pro-BNP de 1200 gp/ml.39 En consecuencia, a medida que avanza la etapa de ERC, se implica un punto de corte más alto de estos NP. Los niveles plasmáticos de NT-pro-BNP parecen tener una relación más fuerte con la TFG y están más influenciados por el deterioro normal de la función renal relacionado con la edad que los niveles circulantes de BNP.40 Por esa razón,algunos autores abogan por que por debajo de una TFG de 60 ml/min/1, 73 m2 y en ancianos, los niveles plasmáticos de NT-pro-BNP deben usarse con cuidado.
Niveles plasmáticos de NP en enfermedad renal terminal en diálisis
El efecto de la EH en los niveles plasmáticos de BNP y NT-pro-BNP no está completamente aclarado y se han notificado algunos resultados contradictorios. Varios estudios documentan una elevación predecible de BNP y NT-pro-BNP en pacientes con enfermedad renal terminal antes de la diálisis y una caída significativa en los niveles plasmáticos de BNP de aproximadamente 20-40% después de una sesión de EH.46 Esta reducción de los niveles de BNP y NT-pro-BNP después del tratamiento de diálisis puede explicarse por el aumento del aclaramiento dialítico o por la mejora del control del volumen que resulta en una disminución del estrés de la pared del VI y una reducción de la secreción de estos péptidos del miocardio ventricular.47 Los niveles elevados de BNP y NT-pro-BNP se han documentado repetidamente en pacientes con DP, pero, a diferencia de lo observado en la EH, la DP no parece alterar significativamente los niveles plasmáticos de estos péptidos.48
Niveles plasmáticos de NP y estado del volumen en diálisis
Dado que los niveles circulantes de BNP y NT-pro-BNP aumentan en respuesta al aumento del estrés de la pared ventricular y disminuyen después de una sesión de EH, es tentador plantear la hipótesis de que los niveles circulantes de BNP y NT-pro-BNP pueden ser marcadores útiles del estado del volumen. Numerosos estudios han evaluado el papel potencial del BNP y el NT-pro-BNP en la evaluación de la volemia y la determinación del peso seco de los pacientes con EH, pero los resultados siguen sin ser concluyentes. De hecho, mientras que algunos autores han demostrado una relación entre la distribución de fluidos corporales evaluada por bioimpedancia y los niveles circulantes de BNP y NT-pro-BNP49,50,otros no lograron establecer correlaciones significativas en este nivel.51 En última instancia, la falta de una asociación consistente entre el BNP y el NT-pro-BNP y los cambios en el volumen de líquido durante la EH indica que el BNP y el NT-pro-BNP no son marcadores puros del estado del volumen en estos pacientes. En cambio, los niveles circulantes de NP en pacientes con ERC probablemente reflejan un aumento del estrés de la pared resultante simultáneamente de la hipertrofia del VI, la disfunción sistólica y la sobrecarga de volumen.
La utilidad de la NP en el diagnóstico del estado del volumen en pacientes con EP es aún ampliamente debatida. Algunos estudios no mostraron una asociación positiva entre la evaluación clínica del volumen y los niveles de BNP o NT-pro-BNP en pacientes con EP crónica, lo que llevó a la conclusión de que el NP es una herramienta de evaluación del volumen inadecuada en este subgrupo de pacientes.52,53 De acuerdo con estudios previos realizados en pacientes con EH, también se encontraron niveles más altos de BNP sérico y NT-pro-BNP en pacientes con EP en comparación con sujetos normales, en fuerte correlación con la hipertrofia del VI y la fracción de eyección del VI.53,54 Por el contrario, otros autores demostraron una correlación positiva significativa entre los niveles circulantes de BNP y la sobrecarga de líquidos en pacientes con DP estables, particularmente durante los primeros meses de tratamiento, lo que sugiere que las mediciones de BNP pueden ser una herramienta útil en circunstancias clínicas donde el estado del volumen es difícil de definir.55
Niveles plasmáticos de NP en diferentes modalidades de diálisis
En pacientes con EP, se han descrito niveles plasmáticos de BNP significativamente más bajos, cuando se comparan con los pacientes con EH, lo que respalda la hipótesis de que la carga cardíaca en pacientes con EP puede ser menor que la de los pacientes con EH.56,50 De hecho, se atribuye recurrentemente a condiciones hemodinámicas estables mejoradas de DP, menor incidencia de hipertensión sistémica, mayor producción de orina y menor tasa de ultrafiltración.57 A pesar de los niveles más bajos de BNP en la EP, sigue sin ser concluyente si la EP se asocia con un mejor control del volumen y de la PA en comparación con la EH y la verdadera importancia de este hallazgo aún no se ha aclarado. También se notificaron diferencias en los niveles circulantes de BNP cuando consideramos las dos modalidades de DP disponibles: DP automatizada (DPA) y DP ambulatorio continuo (DPAC). Según algunos autores, el tratamiento con DPA parece estar asociado con niveles más altos de BNP plasmático; un hallazgo que se presume que es el resultado de la retención crónica de líquidos y el aumento de la hipertrofia del VI causada por una ultrafiltración más baja que se observa con frecuencia en los pacientes con DPA en comparación con los pacientes con DAP.58
Valor pronóstico de los niveles plasmáticos de NP en pacientes dializados
Tanto en pacientes con EH como con EP, el NP cardíaco es un predictor confiable de muerte independientemente del efecto de la modalidad de diálisis sobre el control del volumen de líquidos y la presencia de otros marcadores clínicos y bioquímicos reconocidos como factores de riesgo de mortalidad por cualquier causa y CV.59 Sin embargo, no todos los miembros de la familia de NP tienen el mismo valor predictivo. De hecho, algunos estudios que comparan directamente los niveles plasmáticos de BNP y NT-pro-BNP sugieren que NT-pro-BNP puede ser ligeramente superior al BNP en la predicción de muerte, un hallazgo atribuido a la mayor vida media de NT-pro-BNP y al mejor índice preciso de este péptido para la hipertrofia del VI.60 Por todo esto, algunos autores sugieren que el BNP, y particularmente el NT-pro-BNP, puede ser útil simultáneamente para guiar la estratificación del riesgo y para orientar las intervenciones terapéuticas en la población con ERC.61
NP en trasplante renal
El valor clínico de NP se ha abordado previamente en receptores de trasplante renal (RTR) en entornos clínicos seleccionados. De hecho, se ha demostrado que los niveles elevados de NP predicen la hipervolemia y la disfunción alográfica en la RTR estable, lo que puede ser valioso para la medición objetiva del estado del volumen extracelular en estos pacientes.Además, la NP puede ser útil para la detección de disfunción diastólica del VI en la RTR, en particular si la TFG se considera un factor de confusión.63 Los niveles plasmáticos de NP también tienen una relación positiva con la hipertrofia del VI en la RTR hipertensiva y fueron propuestos en este contexto clínico para evaluar a los pacientes trasplantados con riesgo de hipertrofia del VI.64 En el trasplante de riñón vivo, la información sobre el valor clínico de la NP es escasa y los estudios que evalúan la importancia y utilidad de los niveles de NP en donantes vivos son prácticamente inexistentes.
Conceptos clave
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El BNP y el NT-pro-BNP son biomarcadores cardíacos de morbimortalidad cardiovascular en pacientes con función renal normal y tienen valor diagnóstico, terapéutico y pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca.
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El papel de la NP en la homeostasis del sodio después de la ablación de masa renal parece estar significativamente influenciado por la modulación local del sistema renal de NP y puede diferir según el grado de pérdida funcional de masa renal.
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La función renal afecta los niveles plasmáticos de BNP y NT-pro-BNP y puede limitar su utilidad como biomarcadores hemodinámicos en la insuficiencia renal.
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Los niveles plasmáticos de NP se han correlacionado con la estructura y función del ventrículo izquierdo tanto en pacientes en hemodiálisis como en diálisis peritoneal, pero esta asociación puede verse afectada significativamente por otros factores que operan en un deterioro grave de la función renal.
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La utilidad del NP en el diagnóstico del estado del volumen en pacientes en diálisis todavía es ampliamente debatida y depende en parte del grado de aclaramiento de péptidos por las diferentes técnicas de diálisis.
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A pesar de ello, en los pacientes dializados el PN cardíaco es un predictor fiable de muerte independientemente de la modalidad de diálisis y del grado de control del volumen de líquidos y puede ser de valor en la identificación temprana de un subgrupo de pacientes con mayor riesgo de mortalidad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
