Effect of Jopanoic Acid on Radiojodine Therapy of Hypertyreosis: Long-Term Outcome of a Randomized Controlled Trial

Context: Telepaque is believed to feliorate hypertyreosis; however, it may prepaid all more more 131i therapy, possibly delay it a severe it A sessioned by more months.

tavoite: Tavoitteenamme oli nähdä, miten varhaisia potilaita, jotka on tehty Eutyroidiksi Telepaquella, voidaan hoitaa 131i: llä ja verrata heidän lyhyen ja pitkän aikavälin tuloksiaan 131i: llä hoidettuihin potilaisiin, tehtyään heistä eutyroideja karbimatsolilla ja β – salpaajilla.

suunnittelu: teimme satunnaistetun kontrolloidun kokeen.

Setting and Patients: we studied 200 hypertyroid patients at a tertiary care teaching institute.

interventiot: IA ryhmä sai Telepaque, 500 mg / d suun kautta, 7 d ja sitten ei lääkitystä 1 wk jälkeen 131i hoito, jos radiojodin kaulan Otto oli parantunut. Kontrolliryhmä sai 30-40 mg karbimatsolia suun kautta päivittäin, kunnes potilaalle kehittyi eutyroidi ja sitä seurasi 131i.

päätulos: 1 wk Telepaque-hoidon ja 6 wk karbimatsolihoidon jälkeen lähes kaikki potilaat saivat kliinisesti ja biokemiallisesti eutyroidin, ja 86% potilaista oli valmis 131i-hoitoon 1 ja 94% potilaista oli valmis 131i-hoitoon, kun Telepaque-hoito oli lopetettu 1 ja 2 wk jälkeen. Eutyroidin ja hypotyroidin välinen paranemisprosentti ensimmäisen 131i-annoksen jälkeen kontrolliryhmässä oli 80% ja IA-ryhmässä 76, 2% (P = 0, 54). 32% kontrolliryhmässä ja 25% IA ryhmässä tuli hypotyroid 1 V (P = 0, 33); sen jälkeen, vuotuinen kilpirauhasen vajaatoiminta oli noin 2% molemmissa ryhmissä. Kun seuranta kesti keskimäärin 11 vuotta, 58%: lla kontrolliryhmän potilaista ja 51%: lla IA-ryhmän potilaista todettiin hypotyroidi.

päätelmät: Telepaque nopeasti ameliorates kilpirauhasen liikatoiminta vaarantamatta myöhemmin radiojodihoito, ja tulos radiojodihoito tässä potilasjoukossa ei ole mitenkään erilainen verrattuna valmisteltuihin karbimatsolin.

radiojodihoitoa pidetään tärkeänä hoitomuotona kilpirauhasen liikatoiminnassa. Korkean riskin potilailla, kuten iäkkäillä tyrotoksisilla potilailla, joilla on vakavia tyrotoksisia ominaisuuksia, uhkaavasta kilpirauhasmyrskystä kärsivillä potilailla ja potilailla, joilla on tyrokardiaalinen sairaus, kilpirauhashormonitason nopea alentaminen on toivottavaa tai jopa välttämätöntä ennen radiojodin antamista, jotta vältetään harvinaiset tapahtumat, kuten kilpirauhasmyrsky postablaation aikana. Tavanomainen valmiste tyroidilääkkeillä, kuten tionamideilla, kestää 4-6 wk eutyroidistatuksen saavuttamiseksi. Samoin tarvitaan vaihtoehto, kun tavanomainen hoito on vasta-aiheinen (esim. agranulosytoosin kehittyminen propyylitiourasiilin kanssa tai yliherkkyys tionamideille). Kyky nopeasti ja perusteellisesti tehdä potilaista kliinisesti ja biokemiallisesti eutyroid tekee suun kolekystografiset aineet (OCAs) kuten joopaanihappo (IA) (Telepaque) ja ipodaatti (Oragrafin) erittäin houkutteleva ja korvaamaton työkalu tällaisissa olosuhteissa (1-8).

plasman epäorgaaninen jodiarvo nousee merkittävälle tasolle, koska Ocas: ista vapautuu suuri määrä jodia. Uskottiin, että niiden käyttö saattaa estää myöhemmän radiojodiini (131i) – hoidon, mahdollisesti viivästyttää sitä useita kuukausia. Pilottitutkimuksessa olimme aiemmin osoittaneet, että jodin kinetiikka hyperthyroid-potilailla eroaa merkittävästi euthyroid-potilaista ja että suurin osa heistä on valmis 131i-hoitoon vain 1 wk off OCA: n jälkeen (5), tulokset ovat samanlaisia kuin Shen et al. (6). Molemmissa tutkimuksissa oli kuitenkin vain pieni määrä potilaita, eikä saatavilla ollut kirjallisuutta pitkän aikavälin tuloksista potilailla, jotka saivat RADIOJODIINIA OCA: n adjuvanttina jälkeen. Siksi suunnittelimme satunnaistetun kliinisen tutkimuksen nähdäksemme, miten varhaisia potilaita, jotka on tehty Eutyroidista Telepaquella, voidaan hoitaa 131i: llä ja verrata niiden lyhyen ja pitkän aikavälin tuloksia 131i: llä hoidettuihin potilaisiin, tehtyään niistä eutyroidin karbimatsolilla ja/tai β – salpaajilla.

potilaat ja menetelmät

otoskoko

kokemuksemme yli 3000: n hypertyroidipotilaan hoitamisesta radiojodilla kolmen vuosikymmenen aikana, ensimmäisen radiojodiannoksen onnistumisprosentti on noin 80%. Otoskoko, joka laskettiin vertaamalla kahta osuutta, joiden merkitsevyystaso (α) oli 0,05 ja teho (1 − β) 90%, todettiin 170: ksi (85 kummassakin haarassa) tavoitteen saavuttamiseksi. Tässä prospektiivisessa tutkimuksessa käytettiin yksinkertaista satunnaistamismenetelmää (200 satunnaislukua saatiin satunnaislukutaulukon kautta), jossa potilaat jaettiin kahteen ryhmään. Koska varjoaineesta vapautuva stabiili jodi saattaa vähentää radioaktiivisen jodin kertymistä kilpirauhaseen (RAIU), mikä voi johtaa huonompaan onnistumisasteeseen, jopa 60 prosentin onnistumisasteeseen ensimmäisen radiojodiannoksen jälkeen potilailla, jotka saavat telepaquea adjuvanttina, oletettiin olevan kliinisesti hyväksyttävä kompromissi tyrotoksisten ominaisuuksien nopeassa hallinnassa.

kaksisataa peräkkäistä hypertyreoosia sairastavaa potilasta, jotka eivät täyttäneet poissulkukriteereitä, rekrytoitiin tähän satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen tammikuusta 1991 joulukuuhun 1996 annettuaan siihen tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli vaikea Gravesin oftalmopatia tai aikaisempi kilpirauhasen liikatoiminnan hoito radiojodilla tai leikkauksella, ne, jotka olivat yliherkkiä jodille, raskaana olevat ja imettävät naiset sekä potilaat, jotka eivät halunneet antaa tietoon perustuvaa kirjallista suostumusta.

potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään, joissa molemmissa oli 100 potilasta. 1) kontrolliryhmä sai 131I: tä sen jälkeen, kun heille oli tehty eutyroidia tavanomaisesti antityroidilääkkeellä (karbimatsolitabletit, 30-60 mg kahdesta kolmeen annokseen jaettuna, 10-20 mg kerran vuorokaudessa) β-salpaajien kanssa tai ilman (propranololi, epäselektiivinen β-salpaaja; 120 mg/d kolmeen annokseen jaettuna). 2) IA-ryhmä, 100 potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkkeitä, jotka määrättiin interventioryhmään, sai 500 mg/d Telepaquea suun kautta 7 d: n monoterapiana ja sitten ei lääkitystä 1 wk: n jälkeen 131i-hoitoa, jos RAIU oli toipunut lähtötilanteeseen.

kaikki potilaat olivat radiojodihoidon aikana kliinisesti ja biokemiallisesti eutyroomia. Verrokeilla tyroidihoito lopetettiin 72-96 tuntia ennen radiojodihoitoa, eikä sitä koskaan aloitettu uudelleen tutkimuksen aikana. Vastaavasti Telepaqueta ei määrätty uudelleen. Radiojodiinia (150 µCi/g kilpirauhaskudosta korjattuna 24-h RAIU: n suhteen) annettiin sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet siihen tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen. Kilpirauhasen massa arvioitiin kilpirauhaskuvauksella tai manuaalisella tunnustelulla.

Radiojodihoidon jälkeinen arviointi tehtiin 3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen 6 – 12 kuukauden välein, kunnes potilaiden hypotyreoosi puhkesi. Toinen radiojodiannos annettiin potilaille, joilla oli jatkuvaa kilpirauhasen liikatoimintaa 3 kuukauden seurantajakson lopussa, ja annos toistettiin, kunnes potilaat saivat joko eutyroidin tai hypotyreoosin. Vaikka kilpirauhasen vajaatoimintaa pidettiin päätetapahtumana, potilaiden katsottiin parantuneen, kun heille kehittyi vakaasti eutyroidi tai heille kehittyi pysyvä kilpirauhasen vajaatoiminta. Eutyreoosia pidettiin vakaana, kun se jatkui vähintään 12 kuukautta ensimmäisten näytteiden jälkeen.

tilastollinen analyysi

kvantitatiiviset arvot ilmoitetaan keskiarvona ± sd. Univariaattisessa analyysissä käytettiin tuloksettomia t-testiä ja χ2-testiä verrattaessa kvantitatiivisia ja kvalitatiivisia muuttujia tuloksiin. Paritetulla t-testillä etsittiin merkittävää muutosta Raiu-ja kilpirauhasen toimintakokeissa IA-ryhmässä eri aikapisteiden välillä. Kaplan-Meier-eloonjäämiskäyrä piirrettiin osoittamaan eutyroidinen fraktio (potilaat, jotka olivat jäljellä eutyroidista) eri ajankohtina molemmissa ryhmissä, ja tämän jälkeen log-rank-testiä käytettiin mahdollisten merkittävien erojen löytämiseksi näiden kahden ryhmän välillä. Alle 0,05: n P-arvoa pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. Tilastoanalyyseissä käytettiin tilastopaketteja SAS 8.2 ja SPSS 10.5.

tulokset

viisitoista potilasta kontrolliryhmästä ja 16 potilasta IA-ryhmästä hävisi seurantatutkimuksiin (ei tullut lisäarviointiin ensimmäisen 131i-annoksen jälkeen). Tämän vuoksi tiedot analysoitiin 85 potilaasta kontrolliryhmässä ja 84 potilaasta IA-ryhmässä. Potilaita seurattiin keskimäärin 11 V (vaihteluväli 8-13 V). Näiden kahden ryhmän kliinisissä ja demografisissa profiileissa ei ollut merkitsevää eroa (KS.Taulukko 1). Odotetusti suurimmalla osalla kilpirauhasen liikatoimintaa potevista potilaista diagnosoitiin Gravesin tauti. Gravesin tauti diagnosoitiin jo vahvistettujen kriteerien mukaan (9).

1 wk Telepaque-hoidon ja 6 wk karbimatsolihoidon jälkeen lähes kaikilta potilailta tuli kliinisesti ja biokemiallisesti eutyroidi. Vaikka RAIU: n tila heikkeni huomattavasti Telepaque-hoidon lopussa, se parani nopeasti, ja 2 wk: n kuluessa lähes kaikki potilaat olivat valmiita radiojodihoitoon (Taulukko 2). Radiojodihoitoa koskevat tiedot ja tulos on esitetty taulukossa 1. Paranemisprosentti (eutyroidi ja hypotyroidi) ensimmäisen 131i-annoksen jälkeen kontrolliryhmässä oli 80% ja IA-ryhmässä 76, 2% (P = 0, 54). Kun seuranta kesti keskimäärin 11 vuotta, VAIKUTUSTENARVIOIJARYHMÄSSÄ 49%: lla potilaista oli eutyroidi ja 51%: lla kontrolliryhmässä 42%: lla ja 58%: lla potilaista hypotyroidi (P = 0, 39). Kontrolliryhmässä 32 prosenttia potilaista ja IA-ryhmässä 25 prosenttia sairastui hypotyreoosiin 1 V: n sisällä; sen jälkeen kilpirauhasen vajaatoiminta oli noin 2% molemmissa ryhmissä. Kuvassa 2 esitetään Kaplan-Meier-eloonjäämiskäyrä, jossa esitetään eutyroidinen osuus (eutyroidista jäljellä olevat potilaat) eri ajankohtina molemmissa ryhmissä. Log-rank-testi osoitti, että merkittävää eroa ei ollut (P = 0.40) eutyroidisessa suhteessa näiden kahden ryhmän välillä eri ajankohtina.

Keskustelu

OCAs vaikuttaa muuttamalla kilpirauhashormonin metaboliaa useilla tavoilla, joita ovat tyypin I, II ja III deiodinaasien esto, T3: n sitoutumisen kilpaileva esto ydinreseptoriin, kilpirauhashormonin erityksen estäminen, T4: n ja T3: n syrjäyttäminen niiden proteiineihin sitoutumispaikoilta ja T4: n muuttuminen T3: ksi (10-15). Ne voivat vähentää nopeasti kilpirauhashormonitasoja ja eutyroidista tilaa tyrotoksikoosissa. Vaikka seerumin T3-tasot voivat laskea jopa 77% jo 12 tunnin kuluttua ja muuttua normaaleiksi 1-5 d: ssä, seerumin T4-tasot laskevat asteittain ja vaatimattomammin, noin 20% ensimmäisen 24 tunnin aikana ja nadiiripitoisuus pienenee 1-2 wk: ssa (4-8). Samoin kaikki potilaamme tulivat euthyroid jälkeen vain 1 wk Telepaque hoito. T3-ja T4-arvot saavuttivat pohjalukeman Telepaque-hoidon lopussa (P = 0, 001) ja osoittivat sitten lievää nousua (tilastollisesti ei merkitsevää).

OCA-metabolian myötä verenkiertoon vapautuu suuria määriä epäorgaanista jodia, mikä näkyy seerumin kokonaispitoisuuden ja epäorgaanisen jodin pitoisuuden suurenemisena sekä jodierityksen lisääntymisenä virtsaan. Tämä oli ollut perustana oletukselle, että radiojodihoito ei ole mahdollinen, jos potilaat saavat aiemmin OCAs-hoitoa. Lisäksi jotkut kirjoittajat väittävät, että Ocas: n käyttö kilpirauhasen liikatoiminnassa voi mahdollisesti pahentaa tyrotoksisia ominaisuuksia ja/tai kehittää vastustuskykyä tavanomaisemmalle hoidolle (16, 17). Kuitenkin meidän tutkimus osoitti, että vaikka keskimääräinen virtsan jodiarvo nousi 6.6 ± 2, 9 µg/dl (lähtötilanteessa) – 1650 ± 237 µg/dl (Telepakeettisen hoidon lopussa) ja pysyi erittäin korkeana (1100 ± 212 µg/dl 1 wk: ssa sen jälkeen) IA-ryhmässä RAIU toipui 86%: lla potilaista 1 wk: ssa ja 94%: lla potilaista 2 wk: ssa (virtsan jodiarvo oli keskimäärin 6, 9 ± 3, 3 µg/dl). Myös jatkokurssi ja tulos näillä potilailla olivat samanlaiset kuin radiojodilla hoidetuilla potilailla, kun heistä oli saatu karbimatsolilla eutyroosia. Molempien potilasryhmien ensimmäisen annoksen ja kumulatiivisen annoksen keskiarvo eivät poikenneet tilastollisesti toisistaan. Radiojodihoidon tuloksessa ei myöskään ollut tilastollisesti merkitsevää eroa, oli se sitten kerta-annoksen radiojodihoito, lopullinen tulos tutkimuksen lopussa tai hypotyreoosi. Koska näitä potilaita on seurattu riittävän pitkään, voidaan kohtuudella päätellä, että Telepaque-hoitoa edeltävä hoito ei muuta taudin biologista ominaisuutta ja käyttäytymistä eikä radiojodihoidon pitkäaikaista kliinistä tulosta.

vaikka OCA-hoidon erilaisia haittavaikutuksia, kuten ihottumaa, trombosytopeniaa, päänsärkyä, pahoinvointia, oksentelua, ripulia, dysuriaa, urikosuriaa ja munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu (18-20), emme kohdanneet mitään näistä vakavista haittavaikutuksista lukuun ottamatta lievää pahoinvointia ja oksentelua muutamilla potilailla. Syynä olivat todennäköisesti pienen Telepaque-annoksen (vain 500 mg päivässä) ja liian lyhyen keston (vain 1 wk) käyttö.

yhteenvetona voidaan todeta, että Telepaqueta voidaan käyttää kilpirauhasen liikatoiminnan nopeaan hallintaan ilman merkittäviä haittavaikutuksia tai vaarantamatta myöhempää radiojodihoitoa, eikä radiojodihoidon pitkän aikavälin tulos tässä potilasjoukossa ole mitenkään erilainen verrattuna tavanomaisin menetelmin valmistettuihin kontrolleihin.

lyhenteet:

• IA,

  Jopaanihappo;

• OCA,

  oraalinen kolekystografinen aine;

• RAIU,

  radioaktiivisen jodin määrä kilpirauhasessa.