Genetiikka ja glaukooma

geneettiset tekijät vaikuttavat useimpien glaukoomatyyppien kehittymiseen. Varhain alkava tauti (ennen 35 ikävuotta) periytyy autosomaalisesti dominanttina autosomaalisesti resessiivisesti periytyvänä, kun taas aikuisiän glaukooman periytyvyys on monimutkainen johtuen useiden geneettisten ja/tai ympäristöriskitekijöiden vaikutuksesta. Nykyisissä geneettisissä ja genomisissa menetelmissäon tunnistettu varhaiseen glaukoomaan vaikuttavia geenejä sekä aikuisiän glaukoomaan vaikuttavia geneettisiä riskitekijöitä.

synnynnäinen glaukooma

kahden geenin tiedetään tällä hetkellä aiheuttavan kongenitalglukoomaa, cyp1b1 koodaten sytokromi P450 1B1: tä ja ltbp2: ta (latentti muuntava kasvutekijä-B sidingproteiini 2).1 mutaatiot molemmissa geeneissä aiheuttavat autosomaalisesti resessiivistä kongenitaalista glaukoomaa. Mutantproteiinien osuutta taudin patogeneesissä ei vielä tunneta.

KEHITYSHÄIRIÖINEN glaukooma

Axenfeld-Riegerin oireyhtymä, aniridia ja glaukooma, jotka liittyvät anteriorisen segmentin dysgeneesiin, johtuvat pitx2: n, PAX6: n ja FOXC1: n mutaatioista.2,3 kaikki kolme näistä geeneistä koodaavat transkriptiotekijöitä, jotka vaikuttavat silmän kehitykseen. Näiden geenien mutaatiot aiheuttavat dominantisti periytyvän sairauden.

nuoruusiän avokulmaglaukooma

noin 20%: lla potilaista, joilla oli avokulmaglaukooma ennen 35-vuotiasta, myoc-koodaus myokliinissä on mutaatioita.4 MYOC-mutaation kantajien ensimmäisen asteen sukulaisilla on 50 prosentin mahdollisuus periä mutaatio (dominoiva periytyminen), ja heille on tehtävä geenitestit ja säännölliset silmätutkimukset. Potilaat, joilla on MYOC MYOC-mutaatioita, voivat hyötyä terapeuttisista lähestymistavoista, jotka lievittävät endoplasmista verkkokalvostressiä, kuten fenyylibutyraatti.5 koska useat MYOC-mutaatiot aiheuttavat aikuisiän taudin, geneettisiä seulontamuutoksia olisi harkittava myös potilailta, joille tauti kehittyy 35-vuotiaana ja joilla on sukuhistoria glaukoomasta.

familiaalinen NORMAALIJÄNNITTEINEN glaukooma

tbk1-geenin kahdentuminen aiheuttaa harvinaisen muodon offamiliaalinen normaalijännitteinen glaukooma (NTG).7 tbk1interaktilla optineuriini, proteiini, joka on myös harvinainen NTG: n aiheuttaja.8 NTG-potilasta, joilla on myös perheenjäseniä, voivat hyötyä sekä tbk1: n että OPTN: n geneettisistä seulontamuodoista. Koska molemmat geenituotteet ovat mukana tuumorinekroositekijä-a-signaloinnissa, on mahdollista, että mutaatiokantajat voisivat hyötyä tuumorinekroositekijä-a-estäjistä, vaikka lisää tutkimuksia tarvitaan ensin näiden havaintojen vahvistamiseksi.9

aikuisiän ALKUKULMAGLAUKOOMA

Genomitekniikan viimeaikaiset edistysaskeleet ovat mahdollistaneet aikuisiän glaukooman yleisten muotojen geneettisten etiologioiden tutkimisen. Esimerkiksi primaarisen avoimen angleglaukooman (POAG) yhdistämistutkimukset on saatu päätökseen. Cav1/CAV2-geenialueelta löydettiin DNA-sekvenssivariantteja, jotka liittyvät POAG-geeniin, ja tämä määritys toistettiin tapauksissa ja kontrolleissa, joihin osallistui valkoisia koehenkilöitä Yhdysvalloista.10, 11

aikuisiän ensimmäinen avokulmaglaukooma

Genomitekniikan viimeaikaiset edistysaskeleet ovat mahdollistaneet aikuisiän glaukooman yleisten muotojen geneettisten etiologioiden tutkimisen. Esimerkiksi primaarisen avoimen angleglaukooman (POAG) yhdistämistutkimukset on saatu päätökseen. Cav1/CAV2-geenialueelta löydettiin DNA-sekvenssivariantteja, jotka liittyvät POAG-geeniin, ja tämä määritys toistettiin tapauksissa ja kontrolleissa, joihin osallistui valkoisia koehenkilöitä Yhdysvalloista.10, 11 tutkimuksessa, jossa käytettiin pitkälle edennyttä glaukoomaa sairastavia australialaisia, havaittiin merkittäviä yhteyksiä POAG: n ja CDKN2BAS: n ja TMCO1: n geenien välillä 12. CDKN2BAS – ja SIX1/SIX6-geenit liittyivät POAG-geeniin, ja cdkn2bas-ja anda-sääntelyalue kromosomissa 8q22 yhdistettiin NTG: n kanssa meta-analyysissä Glaugen (GLAUGEN) ja NationalEye-instituutin glaukooma Human Genetics Collaboration(neighborhood)13. Lisätutkimukset viittaavat siihen, että attmco1 liittyy kohonneeseen IOP: hen,kun taas CDKN2BAS voi vaikuttaa ensisijaisesti näköhermon alttiuteen degeneroitua14, 15.

primaarinen SULKUKULMAGLAUKOOMA

tuoreessa tutkimuksessa, jossa käytettiin potilaita, joilla oli primaarinen sulkukulma ja kontrolleja viidestä eri aasialaisesta populaatiosta, havaittiin merkittäviä yhteyksiä PLEKHA7-ja COL11A1-geeneihin ja intergeeninen alue pcmtd1: n ja ST18: n välillä kromosomissa 8q16. Vielä ei tiedetä, miten nämä geenit voivat myötävaikuttaa siihen, että glaukooma on primaryangle closure, joskaan mahdollisiin mekanismeihin kuuluu solujen läpäisevyyden säätely, skleriditeetti ja silmien kasvu.

HILSEILYOIREYHTYMÄ ja glaukooma

Islannin populaatiossa genomin laajuinen yhdistystutkimus totesi LOXL1: n merkittäväksi hilseilyoireyhtymän geneettiseksi riskitekijäksi, 17löydös, joka on toistunut populaatioissa ympäri maailmaa. LOXL1-riskialttiiden alleelien esiintymistiheys on suuri sekä sairastuneilla että vahingoittumattomilla yksilöillä, mikä viittaa siihen, että myös muiden tekijöiden, jotka voivat olla geneettisiä tai ympäristöön liittyviä, on vaikutettava sairauteen18.

glaukooman geneettistä testausta

geneettistä testausta tulee harkita potilailla, joilla on vuositasolla alkava sairaus tai aikuisiän sairaus, jonka perheenjäseniä glaukooma vaivaa.Mutaatioiden havaitseminen mahdollistaa tietoon perustuvan genetiikan tutkimisen ja voi vaikuttaa myös valvontasuunnitteluun ja hoitopäätöksiin. Geenipohjaiset testit aikuisiän glaucomas (POAG, NTG, ensisijainen angleklosureglaucoma, ja hilseily oireyhtymä) eivät yethave herkkyys ja spesifisyys odotetaan kliinisestihyödyllinen testi. Käynnissä olevat tutkimustoimet ovat todennäköisesti toyield muita geenejä liittyvät näihin olosuhteisiin, kuitenkin, joten tulevaisuudessa geneettinen testaus aikuisten onetolosuhteet mahdollista.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, on Paul AustinChandler oftalmologian apulaisprofessori,Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Tri Wiggs may bereed at (617) 573-6440; [email protected].

1. Lim SH, Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. CYP1B1 -, MYOC-ja LTBP2-mutaatiot primaarisissa synnynnäisissä glaukoomapotilaissa Yhdysvalloissa. Am J Oftalmolm. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. Pitx2-ja FOXC1-mutaatioiden kirjo silmäoireyhtymissä. Eur JHum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ’ Keefe M. Aniridia: current pathology and management. Acta Oftalmolm. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Myokliinigeenin vaihtelut avokulmaglaukoomaa sairastavilla potilailla.Arch Oftalmolm. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. Er-stressin vähentäminen kemiallisen esiliinan avulla ehkäisee primaarisen avokulmaglaukooman hiirimallissa esiintyviä tautifenotyyppejä. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Iästä riippuva glc1a-lokuksen mutaatioiden esiintyvyys primaryopen-kulmaglaukoomassa. Am J Oftalmolm. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stone JL, et al. Kopiointinumeron vaihtelut kromosomissa 12q14 potilailla, joilla on normaltension glaukooma. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. Tehostettu optineuriini E50K-TBK1-vuorovaikutus herättää proteiinin liukenemattomuuden ja käynnistää familiaalisen primaarisen avokulmaglaukooman . Hum MolGenetM. doi: 10.1093/hmg/ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. Etanersepti,joka on laajalti käytetty tuumorinekroositekijä-α: n (TNF-α) estäjä, ehkäisee verkkokalvon ganglionisolukatoa glaukooman rottamallissa. PLoS OneM. 2012; 7(7):e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Cav1: n ja CAV2: n lähellä olevat yhteiset variantit liittyvät ensisijaiseen avokulmaglaukoomaan. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Cav1: n ja CAV2: n lähellä esiintyviin yleisiin variantteihin liittyy ensisijainen openangleglaukooma USA: sta tulleilla valkoihoisilla. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. Genomin laajuinen assosiaatiotutkimus tunnistaa herkkyysluokan avoimelle kuvakulmaglaukoomalle tmco1: ssä ja CDKN2B-AS1: ssä. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Yhteiset variantit 9p21 ja 8q22 liittyvät lisääntyneeseen herkkyyteen näköhermon rappeumaan glaukoomassa. PLoS GenetM. 2012; 8(4):e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, et al. Yhteiset geneettiset tekijät silmänpaineen japrimaarinen avokulmaglaukooma. PLoS GenetM. 2012; 8(5):e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH, et al. CDKN2B-AS1 genotyypin ja glaukooman ominaisuuksien korrelaatiot primaarisessa avoangleglaukoomapotilailla Yhdysvalloista. Am J Oftalmolm. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. Genomin laajuiset assosiaatioanalyysit tunnistavat kolme uutta herkkyysaluetta alkuiselle ahdaskulmaglaukoomalle. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.