K-Ras-mutaatiot Ei-Pienisoluisessa keuhkosyövässä: ennustava ja ennustava arvo

Abstrakti

ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on heterogeeninen sairaus, joka johtuu eri kliinisesti merkittävistä molekyylialatyypeistä. Tähän päivään asti keuhkojen adenokarsinoomassa on havaittu useita biologisia tapahtumia, mukaan lukien epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) mutaatiot ja anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) translokaatiot, jotka tarjoavat uusia toiveita metastasoitunutta tautia sairastaville potilaille. Valitettavasti noin 50% adenokarsinooman ja niille, joilla on K-RAS-mutaatioita, yleisin mutaatio Kaukasian keuhkojen adenokarsinooma, toistaiseksi mitään erityistä lääkettä osoittanut tehoa. Rotan sarkooma (Ras) – geenit, mukaan lukien H-RAS, K-RAS ja N-RAS, koodaavat proteiiniperhettä, joka säätelee solujen kasvua, erilaistumista ja apoptoosia. K-RAS-mutaatioita esiintyy 20-30%: ssa NSCLC: stä ja niitä esiintyy yleisimmin, mutta ei yksinomaan, adenokarsinooman histologiassa ja elinikäisillä tupakoitsijoilla. Vaikka kolorektaalisyöpäpotilailla K-RAS-mutaatiot ovat validoitu negatiivinen ennustava biomarkkeri anti-EGFR-monoklonaalisilla vasta-aineilla hoidettavaksi, niiden roolia erityishoidon valinnassa ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille ei ole määritelty. Tämän paperin tavoitteena on analysoida kriittisesti k-RAS-mutaatioiden prognostista ja ennustavaa arvoa NSCLC: ssä.

1. Johdanto

vuonna 2011 ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on edelleen maailmanlaajuisesti tärkein syöpään liittyvien kuolemien aiheuttaja, ja se aiheuttaa yli miljoona kuolemantapausta vuodessa . Terapia on edennyt viimeisen vuosikymmenen aikana, mutta pitkälle edenneiden potilaiden mediaanielossaoloaika on edelleen pettymys . NSCLC osuus 80% keuhkokasvaimista, mukaan lukien adenokarsinooma 35-40% tapauksista, okasolusyöpä 25-30%, ja suurisolusyöpä 10-15%. Useiden vuosien ajan hoidimme metastasoitunutta NSCLC: tä samoilla hoito-ohjelmilla riippumatta kliinisistä tai biologisista ominaisuuksista. Histologia vaikuttaa nykyisin asianmukaiselta parametrilta parhaan hoito-ohjelman määrittelyssä, sillä uudet lääkeaineet, kuten pemetreksedi ja bevasitsumabi, ovat tehokkaita ja turvallisia vain ei-levyepiteeleissä . Viime vuosina keuhkosyöpäbiologian tuntemuksen paraneminen johti kasvainsolujen eloonjäämisen kannalta ratkaisevien molekyylitapahtumien tunnistamiseen. Syöpäsolujen eloonjääminen saattaa riippua yhden mutantin onkogeenin ilmentymisestä ”onkogeeni-addiktioksi” kutsutun mallin mukaan . Ei-PIENISOLUISESTA keuhkosyövästä (NSCLC) on tunnistettu useita ajavia mutaatioita, mukaan lukien epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) mutaatiot, KRAS-mutaatiot, HER2-mutaatiot ja EML4-ALK-translokaatiot. Sen jälkeen kun EGFR-geenimutaatiot tunnistettiin vuonna 2004, aktivoivista EGFR-geenimutaatioista on tullut merkittävin tietyntyyppisten yhdisteiden, EGFR-tyrosiinikinaasin estäjien (EGFR-TKIs) gefitinibin ja erlotinibin, vasteen ennustaja. Kuusi faasin III satunnaistettua tutkimusta osoitti, että potilaat, joilla on EGFR-mutaatioita aktivoivia, hyötyvät EGFR-TKIs: stä enemmän kuin tavallisesta platinapohjaisesta kemoterapiasta ainakin vasteprosentin (RR), progressiottoman elinajan (PFS), toksisuusprofiilin ja elämänlaadun osalta . Satunnaistetut vaiheen III tutkimukset ylläpitoasetuksessa (SATURN ja ATLAS), toisen linjan kemoterapia (INTEREST ja TITAN) ja lumelääke (BR21) vahvistivat EGFR-TKIs: n korkean tehon EGFR-mutaatioiden ollessa aktivoivia . Nykyään potilailla, joilla on EGFR-mutaatio, gefitinibi tai erlotinibi ovat paras hoitovaihtoehto hoitolinjasta riippumatta. Suuret satunnaistetut kliiniset tutkimukset osoittivat kuitenkin, että erlotinibista voi olla vaatimatonta hyötyä jopa EGFR: n villin tyypin populaatiossa .

tämän vuoksi kliinisessä käytännössä tärkeä asia on sellaisten EGFR villityypin potilaiden tunnistaminen, jotka voisivat hyötyä EGFR-TKI-hoidosta tai jotka voitaisiin sulkea pois EGFR-TKI-hoidosta. Valitettavasti tällä hetkellä ei ole olemassa yhtä biomarkkeria, jonka avulla hoito voitaisiin sulkea pois yhdeltäkään potilaalta, mukaan lukien K-RAS-mutaatiot . Vaikka k-RAS-mutaatiot ovat kolorektaalisyövässä hyödyllisin biomarkkeri valittaessa potilaita, jotka ovat ehdolla anti-EGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden, setuksimabin tai panitumumabin, hoitoon, sen rooli ei-PIENISOLUISESSA keuhkosyövässä ennustavana tai ennakoivana merkkiaineena on vähemmän määritelty . Tämän paperin tavoitteena on analysoida k-RAS-mutaatioiden roolia NSCLC: ssä.

2. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän mutaatiot

RAS-geeniperheeseen kuuluu h-RAS -, K-RAS-ja N-RAS-GEENIPERHE ja solukalvoon sitoutuneiden 21-kd guanosiinitrifosfaattia(GTP -) sitovien proteiinien koodeja, jotka säätelevät solujen kasvua, erilaistumista ja apoptoosia vuorovaikutuksessa useiden efektoreiden kanssa, mukaan lukien mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi (MAPK), fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) ja transkription signaalianturi ja aktivaattori (STAT) kaskadit (kuva 1). RAS-proteiinit saavat muuntumispotentiaalin, kun geenin pistemutaatio korvaa aminohapon kohdassa 12, 13 tai 61 . Nämä mutaatiot johtavat RAS: n muotoihin, joissa gtpaasiaktiivisuus on heikentynyt, mikä aiheuttaa RAS: n signalointireitin konstitutiivisen aktivoitumisen. K-RAS-geenin mutaatioita esiintyy usein NSCLC: ssä, useammin (20-30%) adenokarsinoomassa ja harvemmin (noin 7%) okasolusyövässä . NSCLC: ssä suurin osa K-RAS-mutaatioista liittyy kodoneihin 12 tai 13 ja ne liittyvät yleensä aiempaan tupakan käyttöön . K-RAS-mutaatioiden esiintyvyys vaihtelee eri etnisten ryhmien välillä; aasialaisilla niitä on vähemmän ja afroamerikkalaisilla enemmän kuin valkoihoisilla . Viime aikoina K-RAS-mutaatioita on havaittu merkittävällä osalla potilaista, jotka eivät koskaan tupakoi ei-pienisoluista keuhkosyöpää, ja esiintyvyys on jopa 15% . Toisin kuin EGFR-mutaatioita, joita esiintyy useammin tupakoimattomilla, K-RAS-mutaatiota ei voida ennustaa pelkästään tupakointihistorian perusteella.

Kuva 1

nivelreuman aktivointi – / deaktivointisykli GEF: n (guaniininvaihtokertoimet) ja Gapin (Gtpaasiaktivoivat proteiinit) mukaan.

3. K-RAS-mutaatio Ennustavana biomarkkerina

K-RAS-mutaatioiden rooli ei-pienisoluisen keuhkosyövän ennustavana tekijänä on edelleen kiistanalainen. Vaikka jotkin tutkimukset viittasivat mahdolliseen negatiiviseen ennusteeseen, toiset tutkimukset eivät vahvistaneet negatiivista vaikutusta eloonjäämiseen henkilöillä, joilla on K-RAS-mutaatio. K-RAS-testaukseen on julkaistu yli 50 tutkimusta, joissa on käytetty erilaisia menetelmiä ja joiden tulokset ovat ristiriitaisia (Taulukko 1). JBR: n liitännäistutkimuksessa.10 tutkimus, faasin III tutkimus adjuvanttihoidosta verrattuna resektioon ei-PIENISOLUISESSA keuhkosyövässä, 450 analysoidusta tapauksesta 26%: lla oli K-RAS-mutaatio . Potilailla, joita ei hoidettu solunsalpaajilla, K-RAS-mutaatiot eivät ennustaneet eloonjäämistä (𝑃=0, 4). E4592-tutkimuksessa, joka oli toinen vaiheen III tutkimus adjuvanttihoidosta verrattuna resektiossa havaittuun ei-PIENISOLUISEEN keuhkosyöpään, 24% 184 arvioidusta kasvaimesta oli positiivinen K-RAS-mutaatioille . Mutatoituneiden ja villin tyypin potilaiden eloonjäämisen mediaani ei ollut tilastollisesti erilainen (30 ja 42 kuukautta, resp. 𝑃=0.38). Graziano ym. tutkittu k-RAS-mutaatioiden ennustava vaikutus vaiheen I ja II resektiossa NSCLC . Koko populaatiossa K-RAS-mutaatiopositiivisten ja negatiivisten potilaiden OS: ssa ei havaittu tilastollista eroa (𝑃=0, 33). Keohavong ym. ei havaittu yhteyttä K-RAS-mutaation ja eloonjäämisen 173 adenokarsinooma ja adenosquamous ei-pienisoluinen keuhkosyöpä . Toisessa tutkimuksessa Lu et al. arvioitiin kuuden biomarkkerin, mukaan lukien K-RAS-mutaatioiden, muodostaman paneelin prognostista roolia täysin resektiovaiheessa I NSCLC . Potilaita seurattiin vähintään 5 vuoden ajan; K-RAS-mutaatioita havaittiin 34%: ssa näytteistä, eikä niillä ollut yhteyttä kokonaiselossaoloon (𝑃=0, 517). Sen sijaan Slebos raportoi 69 kirurgisesti hoidetun keuhkojen adenokarsinooman sarjan, jossa K-RAS kodon-12 pisteen mutaatiot johtivat negatiiviseen ennustetekijään taudista vapaan eloonjäämisen (𝑃=0, 038) ja kokonaiselinajan (𝑃=0, 002) suhteen . Tämä ero oli johdonmukainen myös säätämisen jälkeen tekijöitä, kuten vaiheessa, kasvaimen koko ja erilaistuminen. Prospektiivisessa sarjassa 365 potilasta, joilla oli resektio varhaisessa vaiheessa ei-pienisoluista keuhkosyöpää hoidettuna Massachusetts General Hospitalissa, todettiin K-RAS-mutaatioita vain tupakoitsijoilla ja ne liittyivät huonompaan eloonjäämiseen (𝑃=0, 009, log-rank-testi) vain vaiheen I taudissa, mutta ei koko väestössä . Japanilaisessa tutkimuksessa Fukuyama et al. tutkittiin 159 tapausta, joissa K-RAS-geenin kodonissa 12 oli ei-pienisoluista keuhkosyöpää, ja havaittiin 6, 9%: lla mutatoituneista potilaista . K-RAS-MUTAATIOPOSITIIVISELLA ryhmällä oli huonompi eloonjäämisaika kuin K-RAS-negatiivisella ryhmällä (𝑃<0, 05). Toisessa Japanilaistutkimuksessa K-RAS-mutaatioita havaittiin 8.3% 144 potilaasta . Ei-pienisoluisen keuhkosyövän (k-RAS) esiintyvyys oli parempi kuin niiden potilaiden, joiden kasvaimissa oli K-RAS: n mutaatioita (𝑃=0, 033). Miyake ym. analysoitiin kasvainkudosta 187: ltä NSCLC-potilaalta, joista 8%: lla oli K-RAS-mutaatio . Tässä tutkimuksessa villiä tyyppiä K-RAS sairastavilla potilailla oli huomattavasti parempi eloonjäämisluku kuin niillä, joilla oli mutantti K-RAS (𝑃=0, 0369). Toisessa tutkimuksessa Marks et al. arvioitiin EGFR: n ja K-RAS: n ennustavaa roolia 296 resektiossa olleessa keuhkojen adenokarsinoomassa . Potilaat stratifioitiin EGFR-ja K-RAS-mutaatioilla, K-RAS-mutaatioilla tai EGFR-ja K-RAS-mutaatioiden puuttumisella. Jos kohdennettuja hoitoja ei ollut, 3 vuoden OS oli 90%: lla EGFR-mutaatioista, 76%: lla EGFR/k-RAS-mutaatioista ja 66%: lla potilaista, joilla oli EGFR-mutaatio villissä tyypissä ja K-RAS-mutaatio 66%: lla. Ero elossaolossa EGFR-mutatoituneen ryhmän ja K-RAS-mutatoituneen ryhmän välillä oli tilastollisesti merkitsevä (𝑃=0, 009). Vuonna 2005 tehty systemaattinen katsaus ja meta-analyysi 28 tutkimuksesta, joihin osallistui yhteensä 3620 potilasta, osoitti, että K-RAS-mutaatioiden esiintyminen antaa huomattavasti huonomman ennusteen, kun yhteenlaskettu HR oli 1.35 OS satunnaisvaikutusmallissa . Histologian mukaisessa alaryhmäanalyysissä K-RAS-mutaatio johti tilastollisesti merkitsevään ennustetekijään vain adenokarsinooman eloonjäämisessä (HR 1, 59).

saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että K-RAS-mutaatiot ovat negatiivinen ennustava tekijä erityisesti potilailla, joilla on runsaasti EGFR-mutaatioita, kuten adenokarsinoomassa ja Aasialaispotilailla. Mahdollinen selitys on, että adenokarsinoomassa ja Aasialaispotilailla esiintyy paljon EGFR-mutaatioita, joita pidetään positiivisena ennustetekijänä. Itse asiassa tutkimuksessa Marks et al. K-RAS-mutaatioita sisältäneissä keuhkojen adenokarsinoomissa OS oli merkitsevästi huonompi kuin EGFR-mutaatioita kantaneissa potilaissa .

4. K-RAS-mutaatio Ennustavana biomarkkerina

4. 1. Kemoterapia

viimeaikaiset tiedot viittasivat siihen, että K-RAS-mutaatiot saattavat vaikuttaa solunsalpaajahoitoa saavien NSCLC-potilaiden tulokseen (Taulukko 2). Adjuvanttiympäristössä jbr10-tutkimuksen tulokset eivät viitanneet siihen, että adjuvanttihoidosta olisi hyötyä K-RAS-MUTATOITUNEILLE potilaille (HR 0, 95, 𝑃=0, 87) . LACE-BIO-yhdistetyssä analyysissä K-RAS-mutaatioiden ennustavaa ja ennustavaa roolia tutkittiin 1751 potilaalla, joita hoidettiin adjuvanttihoidolla . Arvioitavissa olevista potilaista 304 (19.7%) mukana olleet K-RAS-mutaatiot, jotka eivät vaikuttaneet eloonjäämiseen (HR 1, 18, 𝑃=0, 09).

useissa tutkimuksissa tutkittiin k-RAS-mutaatioiden vaikutusta herkkyyteen kemoterapialle pitkälle edenneessä ei-PIENISOLUISESSA keuhkosyövässä. Camps ym. analysoitiin k-RAS-tila plasmanäytteistä 308: lta sisplatiinilla ja dosetakselilla hoidetulta pitkälle EDENNEELTÄ NSCLC-potilaalta. PFS: ssä (5, 4 vs. 5, 7 kk, 𝑃=0, 2) tai OS: ssa (10, 0 vs. 9, 0 kk, 𝑃=0, 5) ei havaittu eroa villin k-RAS-tyypin ja K-RAS-MUTANTTIPOTILAIDEN välillä . Toisessa tutkimuksessa analysoitiin takautuvasti 162 aiemmin kemoterapialla hoitamatonta potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt / metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka saivat ensilinjan solunsalpaajahoitoa . K-RAS-mutaatiot eivät vaikuttaneet solunsalpaajavasteeseen (RR, villillä k-RAS-tyypillä 26, 5% ja K-RAS-mutanteilla 25%; 𝑃=0.87) eikä taudin etenemiseen kuluva aika (TTP, 4, 2 kuukautta k-RAS-mutanteilla ja 4, 7 kuukautta villeillä k-RAS-tyypeillä; 𝑃=0, 42). Merkitsevää eroa elossaolossa ei myöskään havaittu villin tyypin k-RAS ja mutatoituneiden k-RAS-potilaiden välillä (14, 5 kuukautta mutaatiopositiivisilla ja 18, 5 kuukautta villin tyypin k-RAS-potilailla; 𝑃=0, 52).

kaiken kaikkiaan nämä tiedot osoittavat, että K-RAS-mutaatioilla ei ole merkitystä tavanomaisen solunsalpaajahoidon vasteen ennustamisessa ei-PIENISOLUISESSA keuhkosyövässä, joten tällaista testiä ei tule käyttää kliinisessä käytössä.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS on EGFR-reitin kriittinen loppupään efektori (kuva 2). Siksi on olemassa biologinen perustelu, joka tukee hypoteesia, että NSCLC-kasvaimet, joissa on K-RAS-mutaatioita, ovat luontaisesti resistenttejä EGFR: ään ohjatuille hoidoille. Itse asiassa tämän geenin mutaatiot voivat tuottaa kinaasin konstitutiivista aktivaatiota, joka voi kumota EGFR-signaloinnin eston. Alustavat tutkimukset pienillä ei-pienisoluisen keuhkosyövän kohorteilla osoittivat EGFR-TKIs-vasteen puuttumisen potilailla, joilla oli K-RAS-mutaatioita . Giaccone ym. analysoitiin K-RAS-tila potilailla, joita hoidettiin frontline erlotinibilla, ja todettiin, että yhdelläkään 10 mutatoituneesta potilaasta ei saatu vastetta anti-EGFR-hoidolle . Erlotinibivasteen puuttumista raportoitiin toisessa iäkkäillä potilailla tehdyssä faasin II tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa analysoitiin 41 potilaan kudosnäytteet K-RAS-mutaatioiden varalta, ja kaikki havaitut 6 mutaatiota tehnyttä potilasta eivät saaneet erlotinibia . Pao ym. tutkittiin K-RAS-mutaatioiden roolia 60: ssä gefitinibillä tai erlotinibilla hoidetussa keuhkojen adenokarsinoomassa; K-RAS-mutaatioita todettiin 9: llä (24%) 38 potilaasta, jotka eivät reagoineet kumpaankaan lääkkeeseen, kun taas mutaatiota ei havaittu 21: llä herkällä potilaalla . Massarelli ym.tekivät retrospektiivisen analyysin EGFR-TKIs-Valmisteella hoidettujen potilaiden K-RAS-mutaatioista. Tässä tutkimuksessa 16: lla (22, 8%) 70 potilaasta oli K-RAS-mutaatio ja kaikilla (100%) oli etenevä sairaus hoidon aikana . Nämä tutkimukset viittasivat K-RAS-mutaatioiden väliseen yhteyteen ja EGFR-TKIs-vasteen puuttumiseen. Äskettäin kaksi meta-analyysiä osoitti, että K-RAS-mutaatioiden esiintyminen liittyi EGFR-TKIs-vasteen puuttumiseen ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla . Kummatkin meta-analyysit eivät kuitenkaan riittäneet määrittämään k-RAS-tilan ja PFS: n ja OS: n välistä yhteyttä.

kuva 2

EGFR-merkinantotie.

taulukossa 3 on esitetty tietoja K-reniini-angiotensiini II-reseptorin salpaajien mutaatiotilanteesta ja sen suhteesta elossaoloon EGFR-hoitoa saaneissa faasin III tutkimuksissa. TRIBUTE-tutkimuksessa, jossa verrattiin kemoterapiaa ja kemoterapiaa ja erlotinibia, K-RAS-mutaatioita sairastavien potilaiden elinaika oli huomattavasti lyhyempi, kun heitä hoidettiin kemoterapialla ja erlotinibilla, mikä viittaa TKIs: n mahdolliseen haitalliseen vaikutukseen potilailla, joilla oli tällaisia mutaatioita . BR.21 tutkimuksessa, jossa arvioitiin erlotinibia lumelääkkeeseen verrattuna toisen ja kolmannen hoitolinjan ryhmässä, erlotinibilla saavutettiin eloonjäämisetu koko populaatiossa (6, 7 kuukautta verrattuna 4, 7 kuukauteen, HR 0, 70; P < 0, 001) . K-RAS-analyysia varten oli käytettävissä kaksisataakuusi näytettä, ja 16%: ssa tapauksista havaittiin K-RAS-mutaatio. Cox-mallissa k-RAS-mutaatiostatuksen ja hoidon välinen yhteisvaikutus viittasi siihen, että erlotinibista ei ole hyötyä mutaatiopotilailla (𝑃<0, 09). Tärkeää on, että monimuuttuja-analyysissä k-RAS-mutaation esiintyminen ei ennustanut differentiaalista hoitovaikutusta (𝑃=0, 13) .

SATURN-tutkimuksessa, laajassa faasin III tutkimuksessa, satunnaistettiin 889 potilasta, jotka eivät edistyneet ensilinjan kemoterapian jälkeen, saamaan erlotinibia tai lumelääkettä ylläpitohoitona . Neljäsataayhdeksänkymmentäkolme (55,4%) kasvainnäytettä analysoitiin K-RAS-mutaatioiden varalta. Erlotinibilla hoidetuilla potilailla PFS oli pidempi riippumatta K-RAS-MUTAATIOTILANTEESTA, ja elinajan paraneminen K-RAS-mutanttipopulaatiossa oli marginaalista, vaikkakaan ei merkittävää (HR 0, 79). Toisessa ylläpitotutkimuksessa, ATLAS-tutkimuksessa, arvioitiin ylläpitohoitoa bevasitsumabilla ja lumelääkkeellä tai erlotinibilla metastasoituneilla ei-PIENISOLUISILLA potilailla, jotka eivät edistyneet platinapohjaisen kemoterapian jälkeen 4 sykliä. Erlotinibin lisääminen hoitoon vähensi taudin etenemisriskiä merkitsevästi (HR 0, 72) ja oli suurin hyöty MUTATOITUNEILLA EGFR-potilailla . K-RAS-mutaatioiden analyysi osoitti, että villin tyypin k-RAS-potilailla, joita hoidettiin bevasitsumabilla/erlotinibilla, PFS oli pidempi (HR 0, 66, log-rank 𝑃=0, 0105), mutta eroa ei ollut K-RAS-mutanttipotilailla (HR 0, 92, log-rank 𝑃=0.76) kahden käden välissä. INTEREST-tutkimuksessa, laajassa faasin III tutkimuksessa, jossa gefitinibiä ja dosetakselia verrattiin toisen linjan hoitona metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, 18%: lla potilaista oli K-RAS-mutaatioita . PFS: ssä ja hoitovasteessa ei havaittu eroja K-RAS-statuksen mukaan kummassakaan hoitoryhmässä, eikä mitään erisuuruista elossaolovaikutusta (𝑃=0, 51) havaittu.

vaikka potilaat, joilla on K-RAS-mutaatio, eivät reagoi EGFR-TKIs: ään, minimaalista elossaolovaikutusta ei voida sulkea pois. Tästä syystä K-RAS-testausta ei tällä hetkellä suositella EGFR-TKI-hoidon poissulkemiseksi ei-PIENISOLUISELLE KEUHKOSYÖPÄPOTILAALLE.

4.3. Anti-EGFR monoklonaalinen vasta-aine

toinen EGFR-signaloinnin estämiseen tähtäävä strategia on reseptorin solunulkoista domeenia sitovien monoklonaalisten vasta-aineiden käyttö. Kahdessa laajassa faasin III tutkimuksessa tutkittiin setuksimabin, ihmisen ja hiiren kimeerisen EGFR IgG-monoklonaalisen vasta-aineen yhdistelmää solunsalpaajahoidon ja pelkän solunsalpaajahoidon välillä . FLEX-tutkimuksessa 1125 EGFR-potilasta, joilla ilmeni pitkälle edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää, satunnaistettiin saamaan ensilinjan sisplatiinia/vinorelbiiniä setuksimabin kanssa tai ilman sitä . Setuksimabin lisääminen solunsalpaajahoitoon paransi merkittävästi mutta kliinisesti marginaalisesti elinaikaa (11, 3 kk verrattuna 10 kuukauteen, HR 0, 87, 𝑃=0, 044) ja lisäsi toksisuusriskiä, erityisesti kuumeista neutropeniaa. Samanlaisia tuloksia saatiin BMS099-tutkimuksessa, joka oli faasin III tutkimus, jossa satunnaistettiin 676 kemonahoitoa saanutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta saamaan karboplatiinia ja taksaania verrattuna samaan solunsalpaajahoitoon ja setuksimabiin . Tutkimukseen otettiin potilaita EGFR: n ilmentymästä riippumatta. Vaikka ei-merkittävää suuntausta kohti pidempää elossaoloaikaa (9, 6 vs. 8, 3 kuukautta HR 0, 89, 𝑃=0, 17) raportoitiin, parantuneen PFS: n ensisijainen päätepiste setuksimabiryhmässä ei täyttynyt (4, 4 vs. 4, 2 kuukautta, 𝑃=0, 2). Näiden tutkimustulosten perusteella Euroopan lääkevirasto (EMA) hylkäsi äskettäin setuksimabin hyväksynnän pitkälle edenneelle NSCLC: lle. Tässä päätöksessä korostetaan selvästi tarvetta biomarkkereille, jotka ovat hyödyllisiä valittaessa potilaita, jotka mahdollisesti hakevat setuksimabihoitoa. FLEX-tutkimuksen tuore biomarkkerianalyysi on korostanut eloonjäämishyötyä ei-pienisoluisen keuhkosyövän potilailla, jotka altistavat EGFR: ää yli-ilmentäville potilaille, vaikka PFS-hyötyä ei olisikaan . Tämä johti uuden hakemuksen jättämiseen EMA: lle maaliskuussa 2011.

anti-EGFR-MONOKLONAALISISTA vasta-aineista ei ole hyötyä kolorektaalisyöpäpotilailla, joilla on K-RAS-mutaatio . K-RAS-geenin tilaa on tutkittu jopa FLEX-ja BMS099-tutkimuksissa. BMS099-tutkimuksessa k-RAS-mutanttipotilailla, joita hoidettiin setuksimabilla ja solunsalpaajahoidolla, oli taipumus parantaa PFS: ää ja käyttöjärjestelmää kuin potilailla, joita hoidettiin vain solunsalpaajahoidolla . Samoin Flex-tutkimuksessa K-RAS-geenitestillä ei pystytty tunnistamaan potilaita, jotka eivät hyötyneet setuksimabista, ja ne osoittivat samanlaista eloonjäämistä K-RAS-mutanttien ja villityypin potilaiden välillä hoidosta riippumatta .

nämä tulokset osoittavat, että toisin kuin kolorektaalisyöpätapauksessa, ei-pienisoluisen keuhkosyövän k-RAS-mutaatioiden negatiivinen ennustava arvo on edelleen epäselvä. Äskettäin on ehdotettu k-RAS-mutaation eri roolin selittämistä keuhko-ja paksusuolisyövässä. Danenberg ym. analysoitiin k-RAS-mutaatio 2693 kolorektaali-ja keuhkonäytteestä . Yllättäen erilaisia k-RAS-mutaatioita havaittiin keuhko-ja kolorektaalisyövässä, ja merkittävä osa DNA: n k-RAS-transversioista NSCLC: ssä, mikä todennäköisesti liittyy tupakkaaltistukseen. EMÄSTRANSVERSIOIDEN suhde transversioihin oli ei-PIENISOLUISESSA syövässä 3, 27 ja kolorektaalisyövässä 0, 77 (𝑝<001). Tupakan karsinogeneesiin liittyvät g>T-transversiot (kodoni 12 GGT>TGT Plus GGT>GGT) edustivat 61%: A ei-pienisoluisen keuhkosyövän k-RAS-mutaatioista ja 39%: a kolorektaalisyövän mutaatioista (𝑃<0, 001). On mahdollista, että erillinen mutaatiomalli ja biologinen toiminta voivat vaikuttaa SETUKSIMABIHOIDON ennustearvon eroihin ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja kolorektaalisyövän välillä.

5. Johtopäätös

K-RAS-mutaatiotestaus on kliinisessä käytännössä validoitu biomarkkeri, jolla voidaan ennustaa Anti-EGFR-hoitotulosta kolorektaalisyövässä. Merkittävässä osassa NSCLC: tä, erityisesti adenokarsinoomassa ja tupakoitsijoissa, k-RAS-mutaatio on havaittavissa, mutta sen ennustava ja ennustava rooli on edelleen epäselvä. Vaikka tämän tapahtuman katsotaan yleensä liittyvän huonompaan ennusteeseen ja resistenssiin useille lääkkeille, mukaan lukien EGFR-TKIs, saatavilla olevat tiedot ovat ristiriitaisia, eivätkä ne tue k-RAS-testauksen käyttöä kliinisessä käytännössä ei-pienisoluisen keuhkosyövän valinnassa.

valitettavasti, vaikka K-RAS-mutaatiot ovat yksi yleisimmin esiintyvistä onkogeenipoikkeamista ihmisen syövässä, erityistä hoitoa ei ole tällä hetkellä saatavilla. Uutta toivoa K-RAS-mutanttipotilaille edustavat uudet lääkkeet, joita tutkitaan parhaillaan vaiheen II ja III tutkimuksissa . Viime aikoina tutkijat löysivät halkeaman RAS: n molekyylipanssarista, toiminnallisesti merkittävästä sitovasta taskusta, joka voisi tarjota kauan etsityn hyökkäyspisteen terapeuttiselle aineelle . Kaksikymmentäviisi yhdistettä, joilla oli affiniteetti sitoutua RAS-onkoproteiineihin, tunnistettiin ydinmagneettisella resonanssispektroskopialla. Vaikka kaikki nämä yhdisteet osoittivat heikkoa affiniteettia RAS-proteiiniin ja kyvyttömyyttä tyrmätä onkoproteiini kokonaan, ne edustavat RAS-inhibiittorien ensimmäistä sukupolvea, mikä avaa uuden merkittävän tavan tutkia muita yhdisteitä, jotka pystyvät estämään RAS-aktivaatiota. Uusia lääkkeitä odotellessa perustutkijoiden ja kliinisten tutkijoiden jatkuva yhteistyö on merkittävin tapa antaa toivoa syöpäpotilaillemme.

lyhenteet

tunnustus

osittain Italian syöpätutkimusyhdistyksen (AIRC) tukema.