Johdanto
munuaisensiirto laajennetuilla kriteereillä (ECD) toimineilta luovuttajilta on keskusteltu kahdesta syystä: 1) epätasapaino käytettävissä olevien elinten ja munuaisensiirtoa odottavien potilaiden välillä ja 2) muutokset luovuttajan profiilissa. Hemorraginen tai iskeeminen aivohalvaus on tullut johtava kuolinsyy, tämä liittyy sekä keski-iän että ruumiinluovuttajien riskitekijöiden kasvuun.1 luovuttajien valintaa koskevien UNOS 20012-kriteerien perusteella yli 50 prosenttia Espanjassa vuosittain syntyvistä luovuttajista merkittäisiin ECD-luovuttajiksi, mikä edellyttää toisinaan näytteenottoa edeltävää koepalaa siirteen elinkelpoisuuden arvioimiseksi.
viime vuosikymmenellä on kehitetty useita asteikkoja, joilla voidaan mitata siirteen ennustetta, jolla pyritään poistamaan standardiluovuttajan (SCD) ja ECD-luovuttajan välinen kahtiajako. Ajatuksena on tehdä yksilöllinen arvio siirteen laadusta ja säilymisestä sekä luovuttajan että vastaanottajan ominaispiirteistä. Mitään näistä asteikoista ei ole validoitu siirteen toiminnan ennustamiseksi ECD: n luovuttajilla eri maissa.3 Munuaisluovuttajien riskaindeksi (Kdri)4 ja sen mukauttaminen Munuaisluovuttajien riskiprofiiliin (Kdpi)5 on kehittänyt American Registry of Transplants. Kdri laskee siirteen epäonnistumisen suhteellisen riskin ja arvosanat ovat 0,5 ja 3,5. KDPI-pisteet ovat 0-100 pistettä, ja kdri-pisteiden luovuttajaparametreista saaduille pisteille on annettu taulukko, jossa 85: n pistemäärä tarkoittaa, että 85% luovuttajista on laadultaan parempia. Molemmat pisteet on yhdistetty siirrännäisen säilymiseen.
Espanjassa ECD-siirrännäiset arvioidaan preimplantaatiobiopsialla. Andalusiassa biopsia tehdään osana elinsiirtoprotokollaa potilailla, joilla on UNOS-kriteerit ja se arvioidaan Andalusian protokollan mukaisesti munuaisbiopsian arvioinnissa.6 tällä hetkellä ei ole validoitua kliinistä välinettä, jolla päätös voitaisiin tehdä UNOS 2001-kriteerien ulkopuolella. Viime aikoina on kuitenkin ehdotettu kdpi-pisteytystä vaihtoehtona munuaisbiopsialle.
tämän tutkimuksen tavoitteet ovat:
-
ECD-luovuttajien kdpi: n ja histologisten pisteiden (preimplantaatiota edeltävä munuaisbiopsia) välisen korrelaation arvioimiseksi.
-
kdri: n, KDPI: n, histologisen pistemäärän ja siirteen eloonjäämisen välisen suhteen arvioimiseksi.
MethodStudy design
tämä on retrospektiivinen kohortti, johon kuuluvat kaikki ECDs: t, joille tehtiin esiplantoitu biopsia 1.tammikuuta 1998-31. joulukuuta 2010 Granada-Jaénin alueella.
määritelmät
koepalat tehtiin munuaiskiilalla aiemmin julkaistujen laatuvaatimusten7 mukaan näytteet kiinnitettiin Glyofixiin® (Pacisa-Giralt, Barcelona, Espanja), ja ne käsiteltiin Granadan Yliopistokompleksin patologian osastolla parafiiniin nopeutetulla inkluusiomenetelmällä mikroaaltouunissa standardimenetelmän mukaisesti, ja ne värjättiin hematoksyliini–eosiinilla ja periodisella hapolla Schiff-tahralla. Histologinen arviointi tehtiin Andalusian munuaisbiopsian preimplantaatiota koskevan arviointiprotokollan mukaisesti.7 pisteytyksen laskeminen perustui kvantitatiivisesti ja semikvantitatiivisesti määritettyyn glomerulussleroosin prosenttiosuuteen: tubulusatrofia, neointimaalinen valtimoiden paksuus ja interstitiaalinen fibroosi. Näyte oli riittävä, jos siinä oli vähintään 25 glomerulusta ja 2 pientä valtimoa. Pisteytystä ≤7 pidettiin suotuisana histologiana elinsiirroille.
Kdri-pisteet laskettiin Rao et al: n toimittaman kaavan mukaan.4 Kdpi-pisteet laskettiin elinten hankinnan ja elinsiirtojen verkoston (OPTN/UNOS) verkkosivuilla olevan kaavan avulla.8 KDPI-pisteet saadaan taulukosta, jossa prosenttiluku jaetaan kdri-pistekaavan luovuttajatietojen mukaisiin arvoihin.9 esimerkiksi pisteet 1.443571-1.466165 vastaavat 85%: n KDPI: tä. Kdri-pisteytyksen luovuttajatietojen perusteella saatua pisteytystä käytettiin tilastollisessa analyysissä; ekstrapolointitaulukolla saatua prosenttilukua (kdpi) ei käytetty tilastollisessa analyysissä. Tämä lähestymistapa poistaa tietojen häviämisen, joka tuottaisi luovuttajien pistearvojen ryhmittelyn välein prosenttiosuuden määrittämiseksi. Eri jaksoissa KDPI-arvot ilmaistaan pisteiden lukumääränä ja prosentteina (suluissa).
luovuttajien kreatiniinipuhdistuma arvioitiin Cockroft-Gaultin kaavalla.
siirteen viivästynyt toiminta määriteltiin dialyysin tarpeeksi heti siirtoleikkauksen jälkeen.
tilastoanalyysi
tilastoanalyysi tehtiin käyttäen PSPP4-GNU GPL V3-pakettia ja r-comander UCA-pakettia. Normaalijakaumaa testattiin Shapiro-Wilkin testillä eli D ’ Agostino-Pearsonin Omnibus-testillä. Keinojen väliset erot analysoitiin Opiskelija t-testillä tai ANOVALLA vakiintuneiden soveltamisedellytysten analysoinnin jälkeen. Chi-neliötestiä käytettiin mittasuhteiden vertailuun. Histologisen pistemäärän ja KDPI-ja KDRI-pisteiden välinen korrelaatio tehtiin Spearmanin korrelaatiokertoimen ja ROC-käyrän avulla. Elossaoloanalyysi arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä ja elossaoloaikojen välinen tilastollinen merkitsevyys määritettiin log-rank-testillä. Monimuuttuja-elossaoloanalyysi tehtiin Coxin suhteellisilla vaaroilla kokonaiselossaoloon vaikuttavien muuttujien tunnistamiseksi. Tilastollisen merkitsevyyden taso oli p
0, 05.Tutkimuspopulaation
ominaisuudet tutkimusjakson aikana oli 120 luovuttajaa, joille tehtiin ennen elinsiirtoa yhteensä 220 koepalaa.
kaikista munuaissiirteistä 144: n katsottiin soveltuvan elinsiirtoon (65, 5%) ja 76: n ei katsottu soveltuvan elinsiirtoon (34, 5%). Kdpi: n ja histologisten pisteiden korrelaatiota arvioitiin 197 graftissa, sillä lopuissa 23: ssa kdpi: n pistemäärää ei voitu laskea pisteytettävien kohteiden puuttumisen vuoksi. 144: stä hakukelpoisesta siirrännäisestä 114 siirrettiin. Lisäksi 30 siirrännäistä jätettiin asentamatta anatomisten tai uuttamisongelmien vuoksi, tai ne siirrettiin toiseen provinssiin, eikä siirrännäisen eloonjäämistä voitu arvioida, joten ne poistettiin analyysistä. Keskimääräinen seuranta-aika oli 6,4 vuotta (SD 3,9). Luovuttajien keski-ikä oli 63,1 vuotta (SD 8.2), oli enimmäkseen miehiä (n=145, 67, 1%), ei-diabeetikoita (191, 86, 8%) ja ilman muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (173, 80, 8%). ECD: n luovuttajan yleisin kuolinsyy oli aivoverenkiertohäiriö (172, 78,2%), jonka yleisintä osuutta oli verenvuototaipumus (153, 70,2%). Potilaiden keski-ikä oli 56, 8 vuotta (SD 10, 9) ja dialyysikertojen keskiarvo 3, 2 vuotta (SD 2, 4). Immunosuppressiivinen hoito sisälsi pääasiassa prednisonia, kalsineuriinin estäjiä (siklosporiini tai takrolimuusi) ja mykofenolaattimofetiilia. Immunosuppressiivisen hoidon jakautuminen on esitetty taulukossa 1. Yhteensä 107 potilasta (93, 8%) käytti steroideja koko tutkimusjakson ajan. Siirteen toiminnan viivästyminen oli 51, 75% (59 potilasta) ja akuutti hylkimisreaktio 15% (17 potilasta).
Tutkimuspopulaation ominaispiirteet. Tiedot ilmoitetaan lukumääränä ja prosentteina tai keskiarvona ja keskihajontana (SD).
| vartteiden Ominaisuudet (n=220) | |
| Ikä | 63 (8.2) |
| Sukupuoli mies n (%) | 145 (65.9) |
| tupakoitsijat n (%) | 28 (30.1) |
| hyperkolesterolemia n (%) | 18 (18.2) |
| Diabetes mellitus n (%) | 25 (11.5) |
| HTN n (%) | 109 (49.3) |
| munuaisten Luovuttajaprofiilin indeksi n (%) | 1.38 (0.19) |
| GFR (ml/min)) | 86.1 (28.8) |
| kreatiniini (mg/dl)) | 1.01 (0.47) |
| reseptorien ominaisuudet (n=114) | |
| ikä (vuotta) | 56.8 (10.9) |
| Sukupuoli mies n (%) | 71 (62.3) |
| Retransplant n (%) | 10 (8.8) |
| HTN n (%) | 91 (79.8) |
| Hemodialyysiaika (vuotta) | 3.2 (2.4) |
| hhla yhteensopimattomuudet | 3.3 (1.04) |
| Induction treatment n (%) | |
| OKT3 | 2 (1.8) |
| Basiliximab | 20 (18.3) |
| Daclizumab | 35 (32.1) |
| Polyclonal antibodies | 39 (35.8) |
| Without antibodies | 13 (12) |
| First immunosuppressant n (%) | |
| Cyclosporine | 33 (30.2) |
| Tacrolimus | 62 (56.8) |
| sirolimuusi | 6 (5.5) |
| Everolimuusi | 8 (7.5) |
| toinen immunosuppressantti n (%) | |
| Mykofenolaatti | 88 (80.7) |
| atsatiopriini | 21 (19.3) |
Kdpi: n käyttö munuaisbiopsian määrittämiseen
kohortissamme, jossa oli 197 siirrettä, muuttuva kdpi-pistemäärä on jatkuva jakauma (keskiarvo 1, 58/90, SD 0, 21, minimi 1, 07/57, maksimi 2, 04/99). Biopsioiden mediaanipistemäärä oli 5 (vaihteluväli 1-7) kelpoisissa siirteissä ja 8 (vaihteluväli 8-14) ei-hyväksyttävissä siirteissä. Koepalan pisteet ja KDPI-pisteet osoittavat suoran korrelaation (KS.scatter-kuvaaja, Kuva. 1) Spearmanin korrelaatiokertoimella 0,24 (p
0,01). Kdpi-pistekeskiarvo (1, 56/89, SD 0, 22 vs. 1, 66/93, SD 0, 15) poikkesi merkitsevästi (p0, 01). ROC-käyrä rakennettiin tunnistamaan eri kdpi pisteytys leikkauspisteet (Kuva. 1). Molempien pisteiden välinen sopimus on diskreetti, joskin merkittävä (AUC 0, 64, 95% CI: 0.59–0.71). Kuva. 1 osoittaa herkkyys-ja spesifisyys-indeksit eri leikkauspisteille. Kun kdpi: n cut-off-arvo on 1,59/91, herkkyys on 68% ja spesifisyys 56%. Negatiivinen ennustearvo pisteelle 1,59 on 65%. Kun pistemäärä on alle 1,59, 65% koepaloista voi olla aistittavissa.
herkkyys-ja spesifisyysindeksit eri leikkauspisteille.
kdpi: n, KDRI: n ja histologian suhde eloonjäämiseen
muuttujilla KDPI-pisteet (keskiarvo 1, 47/86, SD 0, 15, min 1, 08/59 ja max 1, 88/97) ja KDRI (keskiarvo 1, 08, SD 0, 15, min 0, 73, max 1, 6) on normaalijakauma. Koepalan mediaanipistemäärä on 4 pistettä. Siirrännäisten keskimääräinen elinaika on 5, 4 vuotta (SD 3, 74) ja enintään 13 vuotta (KS.eloonjäämiskäyrä, Kuva. 2). Elossaoloaika vuoden kuluttua on 94, 4% ja 5 vuoden kuluttua 84, 8%. Seurannan päättyessä 74 siirrännäistä (67, 9%) oli vielä toiminnassa, 17 potilasta (15.6%) oli dialyysihoidossa ja 18 potilasta (16, 5%) oli kuollut.
Selviytymiskäyrät, jotka on kerrostettu KDPI-ja KDRI-pisteillä eri leikkauspisteissä.
olemme tehneet monimuuttuja-analyysin Cox-regression avulla tunnistaaksemme siirteen eloonjäämiseen liittyvät muuttujat. Aluksi tehtiin bivariaattianalyysi niiden muuttujien tunnistamiseksi, joilla oli tilastollisesti merkitsevä vaikutus siirteen eloonjäämiseen (Taulukko 2). Tilastollisesti merkitseviä muuttujia olivat akuutti hylkimisreaktio, KDPI ja KDRI. Akuutin hylkimisreaktion mukaan korjatussa analyysissä (Taulukko 3) kdpi-ja KDRI-pisteet yhdistettiin siirteen eloonjäämiseen. Kuva. 2 näyttää kdpi-ja KDRI-pisteiden kerrostamat selviytymiskäyrät eri katkaisupisteissä. Kun KDPI-arvo oli 88% ja kdri–arvo 1, 2, eloonjäämisaste oli 2, 45 (95%: n luottamusväli: 0, 99–6, 08, p=0, 05) ja 2, 82 (95%: n luottamusväli: 1, 11-7, 13, p=0, 02). Luovuttajan ikä ei ollut ratkaiseva tekijä siirteen säilymisessä potilaskoohortissamme. Eloonjäämisen ennustava teho 5 vuoden kohdalla oli kdpi: llä 0, 54 ja KDRI: llä 0, 64 (Kuva. 2).
Univariate analysis of survival by Cox regression.
| muuttujat | HR | CI 95% | p |
|---|---|---|---|
| KDRI | 29.73 | 2.31–381.8 | 0.009 |
| KDPI | 16.72 | 0.64–217.9 | 0.09 |
| luovuttajan Ikä | 0.97 | 0.92–1.03 | 0.19 |
| biopsian pisteet | 1.01 | 0.72–1.39 | 0.95 |
| reseptori-Ikä | 0.97 | 0.94–1.01 | 0.46 |
| kylmä iskemiakausi | 0.99 | 0.89–1.11 | 0.98 |
| akuutti hylkimisreaktio | 2.81 | 1.13–7004 | 0.02 |
| viivästynyt siirteen toiminto | 1.25 | 0.41–3.78 | 0.68 |
| CSA – hoito | 0.98 | 0.39–2.47 | 0.97 |
monimuuttuja-analyysi, joka on mukautettu akuutin hylkimisreaktion varalta.
| muuttuja | HR (luottamusväli 95%) | p |
|---|---|---|
| histologinen pistemäärä | 0.99 (0.71–1.37) | 0.96 |
| KDPI | 24.3 (1.03–542.3) | 0.01 |
| KDRI | 23.3 (1.77–307.2) | 0.01 |
tiedot on esitetty BRUTTOHR-arvona ja 95 prosentin luottamusvälinä.
Keskustelu
ECD-potilaan kohortissa havaittiin kohtalainen korrelaatio KDPI-pistearvon ja munuaisbiopsian välillä. Sekä kdpi-että KDRI-pisteet liittyvät selviytymiseen, ja molemmat ovat mahdollisesti voimassa luovuttajan valinnassa ECD-siirteen ryhmässä.
KDPI: n ja preimplantaatiobiopsian hyödyllisyyttä ECD: n luovuttajien siirteiden arvioinnissa ei ole vahvistettu. Tässä tutkimuksessa kdpi-pisteet ja munuaisbiopsian preimplantaatio osoittavat Kohtalaista vastaavuutta. KDPI-pisteiden keskiarvo tässä tutkimuksessa oli 1, 47/86%: se on yli 85%, mikä on biopsiasuosituksen raja-arvona10, koska poisheitettyjen elinten osuus voi olla 38% ja yli 60%, jos pistemäärä on 90 tai korkeampi.11 poistettujen siirrännäisten osuus kohortissamme potilaista oli 10, 26 ja 16%, kun KDPI-arvot olivat alle 80, 80-90 ja yli 90. Gandofini ym.11 teki samankaltaisen tutkimuksen suurella potilasjoukolla. Esiimplantaatiobiopsian avulla voitiin vähentää niiden elinten osuutta, jotka olisi hylätty KDPI-pisteissä yli 80 ja 90, ja erinomaisilla eloonjäämistuloksilla. Näiden tulosten vuoksi on epäviisasta käyttää kdpi: tä meidän tilanteessamme ainoana välineenä munuaissiirrännäisen hyväksymiseksi tai hylkäämiseksi, kuten Pascual ja Pérez toteavat tuoreessa pääkirjoituksessa12 ja kuten muut kirjoittajat ovat ehdottaneet muissa maissa.13
olemme samaa mieltä siitä, että koepalan arvo on yliarvioitu ja on tullut aika saavuttaa tasapaino kliinisten ja histologisten parametrien välillä optimoimalla resurssit lisäämättä poisheitettyjen elinten osuutta. Histologisilla pisteillä yhdistettynä KDPI: hen on etuja verrattuna klassiseen SCD / ECD-jakoon, mutta on tarpeen määrittää cut-off-piste, joka osoittaa preimplantaatiobiopsian, joka mahdollistaa yksilölliset päätökset luovuttajista. Mielestämme on epätodennäköistä, että kliininen tutkimus voitaisiin suorittaa arvioida hyödyllisyyttä biopsia ehdottamat muut kirjoittajat, 14 koska eettisiä ongelmia, jotka voisivat aiheuttaa istuttaminen kaikki siirrännäiset sen jälkeen, kun on tietoinen biopsia tulokset.
tutkimuksessamme kdpi-ja KDRI-arvot korreloivat siirteen eloonjäämiseen. Tätä suhdetta ovat kuvanneet muutkin.4,5,15,16 kohortissamme 0,1 pisteen nousu kdri-pisteessä lisää siirteen epäonnistumisen riskiä 9,5% vuodessa. Mitä tulee KDPI-pisteytykseen, 1 pisteen lisäys liittyy 2,5 prosentin eloonjäämisasteen heikkenemiseen vuodessa. Kdri: n ennustevoima eloonjäämisen arvioimiseksi 5 vuoden kohdalla on 64%, parempi kuin KDPI: n, ja se on sama kuin Rao et al: n julkaisemat arvot.4 tutkimuksessamme kdpi-pistemäärän ennustava teho on alhainen, vaikka sen ennustava kapasiteetti voisi olla vertailukelpoinen, koska akuutti hylkiminen on sekoittava muuttuja suhteessa KDPI ja siirteen eloonjääminen. Joka tapauksessa biopsian suorittaminen viivästyttää elinsiirtoa ja mahdollistaa kaikkien tietojen saamisen vastaanottajilta, jotta voidaan laskea täydellinen kdri-pistemäärä (mukaan lukien potentiaalisten vastaanottajien tiedot), mikä parantaa ennustavaa arvoa. Tiedot biopsia plus kdri pisteet siirrännäiset korkeampi KDPI pisteet (ja oletettavasti huonompi laatu) mahdollistaisi valita ihanteellinen vastaanottaja enemmän selviytymismahdollisuuksia kunkin siirteen. Muut artiklat17 ovat osoittaneet merkittävän yhteyden kdri: n ja 4-vuotisen siirteen eloonjäämisen välillä kohortissa, jolla on lyhyt kylmä iskemia; tämä vahvistaa, että KDRI on hyödyllinen väline arvioitaessa luovuttajan ECD: tä riippumatta kylmän iskemian ajasta. Tutkimuksessamme havaitut riskisuhteet (hazard ratio, HR) ovat erittäin korkeat ja niillä on hyvin laaja luottamusväli (Ci). Yhden pisteen nousu pisteissä kasvattaa siirteen epäonnistumisen riskin 23-25-kertaiseksi. Kliinisessä käytännössä siirteen pistemäärä jaetaan yleensä 0,1 pisteen muutoksina, eli HR-arvo on 2,3-2,53 0,1 pistettä kohden vuodessa. Suuri IC johtuu otoskoosta ja suuresta määrästä muuttujia, jotka otetaan käyttöön jokaisessa pisteessä. Dikotomisoimalla muuttujat HR: n ja CIs: n suuruus pienenee, mikä antaa pätevyyden mallillemme.
munuaisleesioiden esiintyminen luovuttajan biopsiassa liittyy akuuttiin hylkimisreaktioon ja munuaisten toiminnan huononemiseen ja eliniän heikkenemiseen.18-22 ryhmämme on osoittanut pätevyyttä munuaisten biopsia läsnäolon tunnistamiseksi histopatologisia vaurioita, jotka tila huonompi tulos.23 tuoreessa tutkimuksessa koepalan pisteet korreloivat munuaistoiminnan kanssa ensimmäisen vuoden aikana elinsiirron jälkeen.24 nykyisessä työssä emme kuitenkaan ole kyenneet osoittamaan yhteyttä koepalan pistemäärän ja siirrännäisen eloonjäämisen välillä. Tämä tulos on tulkittava asianmukaisesti, koska luovuttajan koepala käytettiin valitsemaan sopivuus elimen, poistaa graftit korkeat pisteet, mikä vaikeuttaa vertailla eloonjäämistä. Sitä vastoin Han et al.17 ovat osoittaneet koepalan pisteiden välisen suhteen siirrännäisen eloonjäämisessä, vaikka heidän potilasjoukkoaan ei ollut valittu koepalalla ja histologinen pistemäärä saatiin posteriorista, jonka pistejako oli hyvin erilainen kuin meidän. Suurin osa graftit analysoidaan Han et al.17: n pistemäärä on 0, mikä vastaa tavallisten luovuttajien siirteitä. Vertailu eloonjäämisen Pisteet 0 vs. pisteet suurempi kuin 0, on todella vertailu eloonjäämisen ECD luovuttajien vastaan luovuttajien ilman laajennettuja kriteerejä. Lisäksi ECD-potilaiden osuus oli 11 prosenttia, mikä poikkeaa hyvin paljon luovuttajien jakaumasta Espanjassa.
vaikka tutkimuksellamme on rajoituksensa, koska se on retrospektiivinen ja yhdestä keskuksesta, sillä on myös joitakin vahvuuksia. Potilaiden määrä on suhteellisen suuri ottaen huomioon, että kyseessä on yhden keskuksen tutkimus ja seurantajakso on paljon pidempi kuin kirjallisuudessa. Siinä keskitytään koepalan löydösten ja kdpi-pisteytyksen välisen vastaavuuden analysointiin, mikä voisi auttaa eri munuaissiirtoryhmiä valitsemaan kdpi: n katkaisupisteen osoittamaan munuaisbiopsian toimivuutta täydentävänä välineenä. Lisäksi yksittäisessä keskuksessa tehtävää suoritusta voidaan pitää vahvuutena, sillä sekä koepalan arvioinnin että histologisen käsittelyn on tehnyt homogeeninen asiantuntijaryhmä preimplantaatiobiopsioiden arvioinnissa, mikä minimoi interobserver-vaihtelun. Itse asiassa tuore tutkimus24 on osoittanut interobserver-vaihtelun tärkeyden sekä parafiinin käsittelyn paremmuuden tämäntyyppisissä tutkimuksissa, erityisesti sellaisten elinten kohdalla, joilla on korkeammat pisteet esikasvattajan biopsiassa.
lopuksi, (1) KDPI: n ja histologisten pisteiden (preimplantaatiobiopsian) tulokset osoittavat Kohtalaista vastaavuutta. Molempien pisteiden yhteenlaskettu arvo on määritettävä. On tarpeen tehdä prospektiivisia tutkimuksia riittävän kdpi-raja-arvon valitsemiseksi, vaikka kertyneen näytön perusteella voisi olla kohtuullista asettaa kdpi-pisteet välille 85-91; (2) kdpi pisteet, ja erityisesti KDRI, ovat voimassa arvioida selviytymisen siirrännäisten ja voidaan käyttää yhdessä biopsia tehdä päätöksiä siirteen ryhmä ECD.
eturistiriidat
kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.
