Research Goal
yleistavoitteemme on suunnitella, syntetisoida ja luonnehtia farmakologisesti uusia agonisteja ja antagonisteja adenosiinireseptorien (ARs) neljälle alatyypille ja p2y-reseptorien kahdeksalle alatyypille ja tutkia niiden mahdollisuuksia hoitaa ihmisen tautitilat.
tämänhetkinen tutkimus
olen lääkekemisti, joka on kiinnostunut reseptorien rakenteesta ja farmakologiasta sekä sellaisten lääkkeiden kehittämisestä, jotka toimivat g-proteiinikytkettyjen reseptorien agonisteina tai antagonisteina. Keskityn tällä hetkellä puriinien reseptoreihin, jotka kattavat sekä adenosiinireseptorit että P2-reseptorit, joita aktivoivat ATP, UTP ja muut solunulkoiset nukleotidit. Laboratorioni on ottanut tieteidenvälisen lähestymistavan näiden reseptorien kemiallisten ja biologisten näkökohtien tutkimiseen. Olemme käyttäneet konvergenttimallinnusta, mutageneesiä ja structure activity-lähestymistapoja kerätäksemme tietoa reseptorien kolmiulotteisesta rakenteesta ja sen suhteesta sitoutumis-ja aktivointitoimintoihin. P2y1-reseptorin röntgenkristallografisten rakenteiden ja agonistiin sitoutuneen A2A-adenosiinireseptorin määrittäminen laboratoriossamme yhteistyössä Scripps Research Instituten Ray Stevensin kanssa tarjoaa uuden polun näihin reseptoreihin vaikuttavien lääkkeiden suunnitteluun. Olemme kehittäneet lääkesuunnitteluun funktionalisoidun kongeneerisen lähestymistavan, joka mahdollistaa fluoroforien kaltaisten toimittajaryhmien sisällyttämisen. Näille reseptoreille kehitetään uusia ligandeja (pieniä molekyylejä) käyttäen klassisia synteettisiä lähestymistapoja ja myös molekyylimallinnukseen ja mallin suunnitteluun perustuvia semiraalisia menetelmiä. Reseptorit mallinnetaan tietokonemallinnuksella rakenteeltaan tunnetuiksi GPCRs: iksi, ja ligandintunnistuksen mallit testataan ja tarkennetaan reseptoriproteiinien paikkasuuntautuneen mutageneesin avulla. Viime aikoina solunulkoisten gpcrs-silmukoiden osallistuminen on yhdistetty pienten molekyylien reseptorisitoutumiseen. Olemme kiinnostuneita reseptorien ja pienimolekyylisten lääkkeiden rakenteen korreloimisesta farmakologisten ominaisuuksien kanssa.
adenosiini-ja P2-reseptoreiden kautta voimakkaiksi ja selektiivisiksi lääkeaineiksi kehitetyt aineet ovat osoittautuneet hyödyllisiksi farmakologisina koettimina ja niillä voidaan hoitaa keskushermoston, immuunijärjestelmän ja sydän-ja verisuonijärjestelmän sairauksia. Viimeaikaisiin saavutuksiin kuuluu erittäin voimakkaiden ja selektiivisten A3-adenosiinireseptoriagonistien ja-antagonistien suunnittelu ja synteesi käyttäen kirjastoseulontaa ja tunnettujen adenosiinireseptoriligandien optimointia. Näiden aineiden on osoitettu olevan tehokkaita glaukooman, syövän, aivohalvauksen ja sydämen iskemian hoitomalleissa. Kaksi laboratoriossamme kehitettyä selektiivistä A3-adenosiinireseptoriagonistia ovat parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa maksasolusyövän, glaukooman, psoriaasin ja nivelreuman hoidossa. Julkaisimme äskettäin yhteistyössä St. Louisin yliopiston Daniela Salveminin kanssa A3-agonistien suojaavan vaikutuksen neuropaattisen kivun eläinmalleissa. Tämä ehto voi liittyä hoitoon syövän kemoterapeuttisia lääkkeitä. Siten A3-agonistit voivat mahdollisesti vähentää tätä haittavaikutusta ja mahdollistaa elämää pelastavan syöpähoidon jatkumisen. Olemme löytäneet erittäin spesifisiä A3-agonisteja, jotka vähentävät hiiren ja rotan neuropaattista kipua ja estävät sen kehittymistä. Löysimme äskettäin A1-adenosiinireseptoriagonistin, jolla on antiseitsurisia vaikutuksia hiirillä ilman joitakin sivuvaikutuksia, jotka liittyvät tällaisiin agonisteihin aiemmin. Olemme syntetisoineet ensimmäiset p2y1-reseptoriselektiiviset antagonistit adeniininukleotidien funktionalisaatiolla. Antagonistit optimoitiin reseptorihomologian mallinnuksen avulla. Näiden aineiden on osoitettu olevan tehokkaita tromboottisen hoidon malleissa, koska ne salpaavat ADP: n proaggregatoriset vaikutukset. Osiossamme suunniteltuja farmakologisia koettimia on käytetty osoittamaan puriinireseptorien ja apoptoosin (ohjelmoitu solukuolema) välinen yhteys. A3-adenosiinireseptoriagonisteilla pieninä pitoisuuksina ja P2Y6-reseptoriagonisteilla on antiapoptoottisia vaikutuksia. Lisäksi p2y6-agonistit edistävät insuliinin vapautumista haiman saarekesoluissa. Tutkimme parhaillaan eri p2y-reseptorien roolia hiiressä.
toinen mahdollinen menetelmä AR-aktivaation suojaavien vaikutusten hyödyntämiseksi on saavutettu reseptoritekniikan avulla. Konstitutiivisesti aktiivisia mutantti A3-adenosiinireseptoreita voitaisiin periaatteessa toimittaa kudoskohtaisilla vektoreilla geeniterapiaan. Lisäksi olemme ottaneet käyttöön neoseptorien lähestymistavan, joka on myös tarkoitettu käytettäväksi geeniterapiassa, jossa oletettu agonistisitoutumiskohta on suunniteltu uudelleen hyväksymään vain agonistimolekyylit, jotka on muutettu toisiaan täydentävällä tavalla. Tietoa agonistien tunnistamisesta reseptorien avulla voidaan saada käyttämällä paikkaan suunnattua mutageneesiä ja molekyylimallinnusta. Tutkimme tätä lähestymistapaa käsitteellisesti räätälöidyillä agonistisilla ligandeilla (”neoligands”), jotka ovat selektiivisiä neoseptorille eikä alkuperäiselle reseptorille yhdessä reseptorin mutageneesin kanssa. Neoceptor-käsitettä on toistaiseksi sovellettu A1 -, A2A-ja A3-adenosiinireseptoreihin.
Tutkimuksemme soveltaminen
selektiivisiä reseptoriligandejamme käytetään farmakologisina antureina solunulkoisten nukleosidien ja nukleotidien roolista aivoissa ja perifeerisissä kudoksissa. Yli 35 yhdistettä laboratoriostamme on saatavilla kaupallisina tutkimusvälineinä ja niitä käytetään tutkimuksen edistämiseen sadoissa laboratorioissa (PDF, 175.4 KB) . Omat sisäiset tutkimuksemme ja ulkopuoliset yhteistyömme sisältävät näiden reseptorien roolin selvittämistä sekä mahdollisia hoitoja tromboosiin, Parkinsonin tautiin, tulehdussairauksiin, syöpään, diabetekseen, krooniseen neuropaattiseen kipuun ja epilepsiaan.
lisätutkimuksen tarve
huumerakenteen ja biologisen aktiivisuuden välinen suhde vaatii lisätutkimuksia. GPCRs-reseptorien, mukaan lukien purinergiset reseptorit, tutkimus tarjoaa lupaavia väyliä uusien lääkehoitojen kehittämiseen kroonisten sairauksien hoitoon.
