DNA-mikroryhmät osoittivat, että aktiininen keratoakantooma ja ihon okasolusyöpä ovat erillisiä kokonaisuuksia, joilla on ainutlaatuiset molekyylibiologiset signaalit (kuva 2). Tutkimuksessamme tunnistettiin eri tavoin ilmentyviä geenejä ja rikastettuja molekyylireittejä, kun keratoakantoomaa verrattiin okasolusyöpään ja normaaliin ihoon, mikä loi vahvan perustan niiden erottamiselle molekyylitasolla. Aineistomme osoitti 1449 eri tavoin ilmaistua geeniä keratoakantooman ja okasolusyövän välillä (>5 FC: P<0, 01). Geenien suuri määrä eri tavoin ilmaistuna viittaa siihen, että keratoakantooma ei ole vain erillinen leesio, vaan myös selvästi erilainen molekulaarisesti kuin okasolusyöpä. Aiemmassa microarray – tutkimuksessamme, joka koski läheisesti toisiinsa liittyvää esiastetta, aktiinista keratosisis8-leesiota, havaittiin vain yhdeksän geeniä, jotka erosivat okasolusyövästä (>2 FC: P<0, 05). Muita okasolusyövästä molekulaarisesti erillisiä kokonaisuuksia ovat normaali ihon 8 ja pseudoepiteliomatoottinen hyperplasia:9 382 ja 703 toisistaan poikkeavaa geeniä (>2 FC: P<0, 05) aiemmissa microarray-tutkimuksissamme.
myös muut tutkimukset ovat osoittaneet, että keratoakantooma ja okasolusyöpä ovat molekulaarisesti erillisiä. Yksi varhaisimmista heterotsygoottisuuden menetystä hyödyntävistä molekyylitutkimuksista osoitti useita eroja keratoakantooman ja okasolusyövän välillä.11, 12 heterotsygoottisuuden häviämisen frekvenssi keratoakantoomissa oli alhainen yksittäisillä häviöillä 9P, 9q ja 10Q. nämä tulokset olivat vastakohtana okasolusyövälle, jossa heterotsygoottisuuden menetys oli yleistä kromosomihaaroissa 3p, 9p, 9q, 13Q, 17p ja 17Q.11, 12 uudemmat CGH-tutkimukset osoittivat merkittäviä eroja keratoakantooman ja okasolusyövän välillä poikkeavien kloonien ja toistuvien poikkeamien jakautumisessa niiden välillä.13, 14 Li ja al14 osoittivat toistuvia poikkeavuuksia keratoakantoomissa kromosomeissa 17, 19, 20 ja X noin kolmanneksessa tapauksista. Toistuvat poikkeavuudet okasolusyövissä havaittiin 40%: ssa okasolusyövistä kromosomeissa 7, 8, 10, 13, 17, ja X, hävikki tietyillä alueilla 17P ja 17Q toistuvat 50% näytteistä. Myös tuore KALATUTKIMUS osoitti, että EGFR-ja MYC-geenin kopiolukupoikkeamat olivat yleisempiä okasolusyövässä kuin keratoakantoomassa.15
on käyty paljon keskustelua siitä, onko keratoakantooma reaktiivinen / hyperplastinen vai neoplastinen leesio. Saadaksemme tietoa keratoacanthoman patogeneesistä keskityimme muuttuneisiin molekyylibiologisiin toimintoihin ja kanonisiin reitteihin verrattaessa keratoacanthoomaa normaaliin ihoon, ja tulokset viittaavat siihen, että keratoacanthoma on neoplastinen. Kaksi kolmesta ylimmästä kanonisesta reitistä: syövän molekyylimekanismit ja integriinisignalointi ovat tunnetusti mukana neoplasiassa.8 olemme aiemmin tarkastelleet integriinin signalointireittiä ja sen väitettyä roolia okasolusyövän karsinogeneesissä.8 neljä viidestä merkittävimmästä keratoakantoomassa vapautetusta molekyylibiologisesta reitistä liittyvät tuumorigeneesiin ja niihin kuuluvat solujen kehitys, solujen kasvu ja erilaistuminen, solusykli ja soluliikkeet. Lisätukena keratoakantoomalle neoplastisena leesiona aiemmin käsitellyt molekyylitutkimukset osoittivat molekyylipoikkeamia, mukaan lukien heterotsygoottisuuden menetys ja CGH: n kopiolukupoikkeamat, joita voidaan odottaa neoplastisessa leesiossa.11, 12, 13, 14 nämä molekyylilöydökset olisivat epätavallisia reaktiivisessa tai hyperplastisessa prosessissa.
jotkut keratoakantooman ja normaalin ihon vertailussa eniten säädellyistä geeneistä liittyvät neoplasiaan, ja niitä ovat MALAT-1, S100A8 ja EHF (FCs=216, 93, 156, 65 ja 69, 28). MALAT – 1 on pitkä Koodaamaton RNA, jonka uskotaan indusoivan kasvaimen muuttoliikettä ja kasvua mahdollisesti kaspaasi-3: n, -8: n, Bax: n, Bcl-2: n ja Bcl-xL.16: n modulaation kautta sen yliekspression on osoitettu olevan merkittävästi yhteydessä etäpesäkkeisiin ja huonoon ennusteeseen paksusuolessa, tupakoimattomissa solukeuhkoissa, eturauhasessa, haimassa ja kohdunkaulan karsinoomissa.16, 17, 18 EHF on osa ETS-ryhmää transkriptiotekijöitä, joiden on osoitettu osallistuvan erilaisiin solutoimintoihin, mukaan lukien kehitys, erilaistuminen, proliferaatio, apoptoosi, muuttoliike, kudoksen remodelointi, invaasio ja angiogeneesi.Ewingin sarkoomaan, krooniseen myelomonosyyttiseen leukemiaan ja eturauhassyöpään on kuvattu 19 ETS-geenien sulautumista muihin kohteisiin.20 EHF: n on osoitettu olevan eri tavoin säädeltyjä eturauhasen, vakavien munasarjojen ja rintojen karsinoomissa.19, 20, 21 S100A8 on kalsiumia sitova proteiini, jota myös verrattiin tutkimuksessamme okasolusyöpään pseudoepiteliomatoottiseen hyperplasiaan ja okasolusyöpään normaalille iholle.8, 9 Se osallistuu erilaisten soluprosessien säätelyyn, ja sen roolista tumorigeneesissä keskusteltiin aiemmin.9
monet uskovat keratoakantoomien olevan hyvänlaatuisia taantuvia kasvaimia. On oletettu, että nämä vauriot voivat olla follikkelia peräisin ja läpikäy apoptoosi sukua katagen involution karvatupen.1, 2, 5, 6, 7 tietomme tukevat tätä hypoteesia näyttämällä näkyvästi molekyylibiologisen solukuoleman/apoptoosin reitin ja kanonisen klatriinivälitteisen endosytoosin signalointireitin vertaamalla keratoakantoomaa normaaliin ihoon (Taulukko 3). Useiden eniten säädeltyjen eri tavoin ilmentyvien geenien (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 ja ARHGEF12) väitetään osallistuvan solukuolemaan/apoptoosiin. Näiden reittien säätely voi selittää keratoacanthoman hyvänlaatuisen käyttäytymisen.
useat immunohistokemialliset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että apoptoosilla on rooli keratoakantooman regressiossa. Eräässä tutkimuksessa erotettiin keratoakantooma okasolusyövästä osoittamalla, että keratoakantooma ilmaisi markkereita, jotka liittyvät apoptoosin aloittamiseen (sytolyyttinen reseptori P2X7) ja loppuvaiheisiin (TUNEL).22 muut ovat osoittaneet, että keratoacanthoma ilmaisee voimakkaasti proteiineja bax ja bak, joita pidetään välttämättöminä apoptoosin toteuttamiseen.23 toisessa tutkimuksessa tutkittiin keratoacanthomas osoitti alempi ilmentymä anti-apoptoottinen proteiini Bcl-xL, joka on yhdenmukainen mahdollinen rooli apoptoosin keratoacanthoma regressio.24 BCL-2 on proto-onkogeeni, joka osallistuu solujen suojaamiseen apoptoosilta, ja sen on osoitettu vähentäneen ilmentymistä keratoakantoomien taantumisessa.23, 25
oletamme, että klatriinivälitteisen endosytoosin signalointireitin huomattava rikastuminen voi johtua granzymevälitteisestä apoptoosista. Sytotoksiset T-solut ja luonnolliset tappajasolut käyttävät perforiinin ja granzymesin lyyttisiä efektoriproteiineja kohdesolujen eliminoimiseksi. Sytotoksisilla T-soluilla on osoitettu olevan tärkeä rooli keratoakantooman taantumisessa.26 Thiery ym.27 osoitti, että sytotoksisten T – solujen vapauttama perforiini aktivoi klatriinista ja dynamiinista riippuvaista endosytoosia, mikä helpottaa perforiinin ja granzymen sisäistymistä kohdesoluissa niiden vapautumisen jälkeen. Tämä on kriittinen ensimmäinen vaihe kohdesoluapoptoosin aloittamisessa ja saattaa selittää klatriinivälitteisen endosytoosisignaalin säätelyn.
granzyme-välitteinen apoptoosimalli saattaa myös selittää kalsiumia sitovien proteiinien CALM1: n (FC=73, 16) merkittävän säätelyn. CALM1 koodaa kalmoduliinia, joka kuuluu EF-käteen kalsiumia sitovaan proteiiniperheeseen. Se koodaa kalsiumia sitovaa proteiinia, joka on yksi fosforylaasikinaasin neljästä alayksiköstä. Granzymevälitteisen apoptoosin mallissa perforiinin vaikutus luo ihohuokosia kohdesolun plasmasolukalvoon, jolloin Ca2 pääsee hetkellisesti soluun. Ca2: n tulva johtaa haavoittuneeseen kalvonkorjausvasteeseen, jossa lysosomit ja endosomit sulautuvat plasmakalvoon vaurioituneen kalvon sulkemiseksi uudelleen. Tämä vaste suojaa kohdesoluja nekroosilta ja mahdollistaa granzyme-välitteisen apoptoosin hitaamman, ATP-riippuvaisen prosessin läpikäymisen.27 Kalmoduliini on kalsiumia sitova proteiini, jolla voi olla rooli tässä vasteessa. Lisääntynyt solunsisäinen kalsium yhdessä kalmoduliiniin liittyvän Fas-välitteisen apoptoosin kanssa on osoitettu ihmisen B-solulinjassa FMO, Jerkat-soluissa, osteoklasteissa ja kolangiokarsinoomasoluissa.28
s100a8: n roolista tuumorigeneesissä on aiemmin keskusteltu. Kuitenkin, S100A8 kautta monimutkainen S100A9 on myös osoitettu olevan rooli tumoraalinen apoptoosi hiiren lymfooma ja ihmisen leukemiasolulinjat, kohdunkaulan karsinooma solulinjat,ja paksusuolen karsinooma solulinjat.29, 30, 31 s100a8 / A9-kompleksin on osoitettu aiheuttavan inhibitorisia vaikutuksia kasvainsolujen proliferaatioon ja invaasioon30 sinkin poissulkemisen kautta kohdesoluista ja sitoutumalla kohdesolujen pintareseptoreihin.31
uskomme keratoakantooman olevan erillinen kokonaisuus, erillinen okasolusyövästä. Me ja muut ovat osoittaneet, että keratoacanthoma ja okasolusyöpä on ainutlaatuinen molekyylien allekirjoituksia.11, 12, 13, 14 lisäksi on olemassa näyttöä siitä, että keratoakantoomalla ja okasolusyövällä on erilliset klinikanpatologiset piirteet.1, 2, 5, 6, 7 eri tavoin ilmaistut geenit ja rikastetut molekyylibiologiset reitit, jotka erottavat keratoacanthoma normaalista ihosta, viittaavat siihen, että keratoacanthoma on kasvain, joka voi taantua johtuen solukuolema/apoptoosireitin säätelystä. Lisäksi uskomme, että aktiininen keratoacanthomas olisi käsiteltävä konservatiivisesti ja toivomme, että meidän havainnot auttaa estämään radikaaleja hoitoja, kuten laaja leikkaus, sädehoito, ja kaulan dissektio tämän hyvänlaatuisen involuting okakasvain.
