By Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; and Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Posted: elokuu 14, 2019
KEYNOTE-010 on avoin faasin II/ III tutkimus, jossa pembrolitsumabia (2 mg/kg tai 10 mg/kg joka kolmas viikko) verrattiin dosetakseliin aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla oli pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja PD-L1-tuumorisuhde (TPS) oli 1% tai suurempi (kuva. 1). Hoitoa jatkettiin enintään 35 sykliä (noin 2 vuotta), ja hoito voitiin aloittaa uudelleen toisella pembrolitsumabikuurilla taudin edetessä. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat kokonaiselinaika ja taudin etenemisvapaa elinaika sekä toissijaiset päätetapahtumat kokonaisvasteen määrä ja hoitovasteen kesto. Alustavan analyysin tulokset julkaistiin The Lancet-lehdessä vuonna 2016, ja ne osoittivat merkittävää paranemista OS: ssa 13 kuukauden seurannan mediaanilla, kun PEMBROLITSUMABIN OS: n mediaani oli 12, 7 kuukautta ja dosetakselin 8, 5 kuukautta (HR 0, 61; p < 0, 0001).1 Tämä johti siihen, että Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto hyväksyi pembrolitsumabin potilaille, joilla oli aiemmin hoidettu metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka kasvaimet ilmentävät PD-L1: tä (TPS ≥ 1%).
KEYNOTE-010: n tulokset olivat osa terapeuttista vallankumousta ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa ja vauhdittivat immunoterapian lähes yleismaailmallista sopeutumista tämän sairauden toissijaiseksi hoidoksi. Samankaltaiset tulokset muiden PD-1/ PD-L1-tarkistuspisteen estäjien,kuten nivolumabin 2, 3 ja atezolitsumab4, kanssa vahvistivat immunoterapian roolia ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. KEYNOTE – 010-tutkimus oli myös ensimmäinen julkaistu vaiheen III tutkimusaineisto, joka osoitti, miten hyödyllistä on valita potilaat kasvaimen PD-L1-ilmaisutilan perusteella.1
Current Data
KEYNOTE-010: n päivitetyt tulokset esiteltiin European Society for Medical Oncology 2018-kongressissa.1 KEYNOTE-010: n päivitetyt teho-ja turvallisuustulokset (seuranta-ajan mediaani 42, 6 kuukautta) vahvistavat, että pembrolitsumabilla yksinään saavutetaan kliinisesti merkittävä elinaikahyöty verrattuna dosetakseliin toisen linjan hoitona PD-L1-positiivisessa (TPS ≥ 1%) NSCLC-hoidossa (Fig. 2). KOKONAISPOPULAATIOSSA, jossa ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavia potilaita oli 1% tai enemmän, OS: n mediaani oli 11.8 kuukautta pembrolitsumabiryhmässä ja 8, 4 kuukautta dosetakseliryhmässä (HR 0, 69; p < 0, 00001). Käyttöjärjestelmän hyöty oli vielä suurempi potilailla, joilla ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (TPS) oli 50% tai suurempi, ja PEMBROLITSUMABIA saaneilla yhteisvaikutuksen mediaani oli huomattavasti pidempi (16, 9 kuukautta) kuin dosetakselia saaneilla 8, 2 kuukautta (HR 0, 53; p < 0, 00001). Tässä tutkimuksessa pembrolitsumabimonoterapian turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aiemmin raportoidun loppuanalyysin kanssa. Vaikka altistuksen kesto oli pidempi pembrolitsumabilla hoidetuilla potilailla, hoitoon liittyviä 3-5 asteen haittatapahtumia oli vielä vähemmän, ja niitä esiintyi vain 16%: lla pembrolitsumabiryhmässä ja 37%: lla dosetakseliryhmässä. Ei ole yllättävää, että tuore julkaisu Journal of Thoracic Oncology-lehdessä, jossa käytettiin tämän tutkimuksen tietoja, osoitti, että pidentyneen eloonjäämisen lisäksi pembrolitsumabimonoterapialla oli yhteys parempaan terveyteen liittyvään elämänlaatuun verrattuna dosetakseliin.6
optimaalisen hoidon keston löytäminen
KEYNOTE-010: n päivitetyt tiedot antavat myös lisävalaistusta käynnissä olevaan kysymykseen: Mikä on optimaalinen hoidon kesto tarkistuspisteen estäjillä? Ei-pienisoluista keuhkosyöpää ja muita maligniteetteja sairastavilla potilailla on vielä vähän yksimielisyyttä tästä asiasta. Melanooman osalta KEYNOTE-006: n päivitetyt tulokset osoittivat, että 2 vuotta hoidetuista potilaista suurimmalla osalla (86%) vaste oli jatkuva 20 kuukauden tarkkailun jälkeen, ja niistä, joilla tauti oli edennyt, suurin osa vastasi uusintahoitoon.7 shakkimatti 153 arvioi jatkuvaa hoitoa verrattuna 1 vuoden määräaikaiseen nivolumabihoitoon potilailla, joilla oli pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Alustavat tulokset viittasivat siihen, että jatkuva hoito yli vuoden oli hyödyllistä, parantuneen PFS (HR 0.42) ja suuntaus kohti parantunut käyttöjärjestelmä.8 nämä havainnot viittaavat siihen, että lopettaminen 1 vuoden kohdalla on liian aikaista. Jäljelle jää kuitenkin kysymys siitä, voivatko potilaat mahdollisesti lopettaa hoidon pidemmän keston jälkeen vai pitäisikö hoitoa jatkaa niin kauan kuin lääkettä siedetään.
KEYNOTE-010: n päivitetyt tulokset voivat tukea ajatusta kahden vuoden hoitojaksosta. Niistä 79 potilaasta, jotka jatkoivat 35 hoitojaksoa (~2 vuotta), 26: lla (32, 9%) oli PFS-tapahtuma kahden vuoden jälkeen, ja PFS: n 36 kuukauden osuus oli 70, 3%. 14 potilasta sai toisen pembrolitsumabikuurin taudin etenemisen jälkeen ensimmäisten 35 hoitosyklin jälkeen. Näistä 14 potilaasta kuudella oli osittainen vaste ja viidellä tauti oli stabiili toisen hoitokuurin aikana; kaikki 11 potilasta, joilla vaste oli tai joilla tauti oli stabiili, olivat elossa analyysihetkellä (Kuva. 3). Nämä tulokset ovat ensimmäisiä prospektiivisessa tutkimuksessa, joka osoittaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän uusintahoidon tuloksen. Niiden potilaiden huomattava osuus, joilla hoitovaste jatkui hoidon lopettamisen jälkeen, ja havainto siitä, että uusintahoitoa saaneista potilaista suurin osa saavutti joko vakaan taudin tai osittaisen hoitovasteen, viittaavat siihen, että hoidon lopettaminen 2 vuoden kuluttua voi olla järkevää. Tämä perustuu kuitenkin pieneen potilasmäärään, eikä uusintahoidon kohortille ole pitkäaikaista seurantaa; näin ollen on ennenaikaista päätellä, että tämä olisi paras strategia. Lisätutkimusta, mieluiten tulevaisuuskoetta, tarvitaan tämän tärkeän asian jatkoarvioimiseksi.
kaiken kaikkiaan KEYNOTE-010: n pitkäaikaisseurannan tulokset vahvistavat, että pembrolitsumabimonoterapia on turvallinen ja tehokas lääke potilaille, joilla on aiemmin hoidettu PD-L1-pienisoluista keuhkosyöpää ilmentävää NSCLC-pienisoluista keuhkosyöpää. Kestävä pitkäaikainen vapaus taudin etenemisestä havaitaan melkoisella vähemmistöllä potilaista.
tekijöistä: tohtori Collier on hematologian / onkologian fellow, Yale School of Medicine ja Smilow Cancer Hospital. Toht. Herbst on lääketieteen (Syöpätautien) ja farmakologian professori; Yalen syöpäkeskuksen ja Smilowin Syöpäsairaalan syöpätautien ylilääkäri; Yalen syöpäkeskuksen translaatiotutkimuksen apulaisjohtaja; ja Yalen syöpäkeskuksen Yalen Immunooncologian Keskuksen väliaikainen johtaja. Tohtori Goldberg on Yalen syöpäkeskuksen ja Smilowin Syöpäsairaalan lääketieteen apulaisprofessori.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolitsumabi vs. dosetakseli aiemmin hoidetun, PD-L1 – positiivisen, edenneen ei–pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa (KEYNOTE-010): satunnaistettu kontrolloitu koe. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumabi ja dosetakseli edenneessä Ei-Pienisoluisessa keuhkosyövässä. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumabi ja dosetakseli edenneessä Levyepiteelisoluisessa Ei-Pienisoluisessa keuhkosyövässä. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atetsolitsumabi ja dosetakseli potilailla, joilla on aiemmin hoidettu ei-pienisoluista keuhkosyöpää (tammea): vaiheen 3 avoin satunnaistettu kontrolloitu monikeskustutkimus. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Pitkäaikaisseuranta pembrolitsumabia (pembro) koskevassa Keynote-010-tutkimuksessa pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, mukaan lukien potilaat, jotka olivat 2 vuotta pembro-hoitoa ja jotka saivat toisen pembro-hoitojakson. Ann Onkol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Terveyteen liittyvä elämänlaatu Keynote-010: vaiheen 2/3 tutkimus Pembrolitsumabista verrattuna Dosetakseliin potilailla, joilla oli aiemmin hoidettu pitkälle edennyttä, PD-L1: tä ilmentävää ei-pienisoluista keuhkosyöpää. J Thorac Onkol. 2019 Tammi 31. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4-vuoden eloonjääminen ja tulokset pembrolitsumabin (pembro) lopettamisen jälkeen 2-vuoden jälkeen potilailla, joilla oli ipilimumabia (ipi)-naiivi pitkälle edennyt melanooma Keynote-006-tutkimuksessa. J Clin Onkol. 2018;36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Satunnaistetut tulokset määräaikaisesta (1-V) vs jatkuvasta nivolumabista potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Ann Onkol. 2017;28(Suppl. 5): v460-v496.
