koska alalla keuhkosyöpien edelleen nojata edelleen precision medicine aikakausi, KRAS G12C on tullut kehittymässä toimiva tavoite, johon useita hoitoja on kehitteillä, sanoi Bob T. Li, MD. Kliinisten tutkimusten jatkuessa tässä tilassa tarkkailtavia aineita ovat sotorasib (AMG 510) ja adagrasib (MRTX849).1
Kras: n kohdentaminen keuhkosyöpään
KRAS: ää pidettiin historiallisesti ei-huumattavana, Li selitti esitelmässään 15.vuosittaisessa New Yorkin Keuhkosyöpäsymposiumissa. Hän totesi, ” on vuosikymmeniä pidetty undruggable koska sen rakennebiologia on niin pallomainen, sileä, ja Pyöreä. Myös huumetaskut puuttuvat kokonaan. Kras: iin ei ole keskeistä lähestymistapaa, kuten EGFR: n, ALK: n ja muiden onkogeeni-kuljettajien kanssa.”
KRAS: ia pidetään ihmisen syöpien mutatoituneimpana onkogeenina (80%), ja se on pitkään yhdistetty huonoihin ennusteisiin keuhkosyöpäpotilailla.2 retrospektiivisessä analyysissä vuonna 2014 todettiin, että KRAS-mutaatio on ennustava tekijä taudista vapaan eloonjäämisen (DFS) ja kokonaiselinajan (OS) tulosten kannalta, mikä korostaa tarvetta kehittää lääkkeitä, jotka kohdistuvat onkogeeniin.3
KRAS-mutaatiota koskeneessa tutkimuksessa DFS-esiintyvyys oli 28, 5 kuukautta (95%: n luottamusväli 16, 8-40, 2) verrattuna mediaaniin, jota ei saavutettu villin tyypin Kras-tautia sairastavilla potilailla (Log-rank P = .006). Lisäksi niiden potilaiden, joilla oli KRAS-mutaatioita, OS-esiintyvyys oli 24 kuukauden kohdalla merkitsevästi pienempi (72, 9% ± 4, 8) kuin 79 kuukauden kohdalla.6% (± 4, 2) potilailla, joilla oli Kras wildtype (Log-rank P = .041).3
aiemmin onkologit ovat käyttäneet Kras-mutaatiota sairastavien potilaiden hoidossa kemoterapiaa, immunoterapiaa ja molempien yhdistelmää. Mukaan David A. Erberhard, MD, PhD, et al, joka tarkkaili potilaita, joilla oli KRAS-mutaatio 2000-luvun alussa, mutaatio ennustaa vastetta erlotinibille (Tarceva) ja kemoterapia hoito karboplatiini ja paklitakseli.4
KRAS-mutanttien keuhkosyöpien hoitoradigmassa on tällä hetkellä ongelmana hyväksyttyjen kohdennettujen hoitojen puuttuminen. Tuore tutkimus pyrkii täyttämään tämän täyttämättömän tarpeen.1
kehitteillä olevat lääkeaineet, jotka kohdistetaan Kras: iin keuhkosyöpään
huumaamalla Kras G12C-mutaatio, on osoitettu olevan useita varhaisen vaiheen kliinisiä tutkimuksia. Tutkimukset osoittavat yhdessä, että Kras: ien kohdentaminen mahdollisesti parantaa erilaisia tehotuloksia potilailla, joilla on KRAS-mutantti ei–pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).1
Sotorasib
ensimmäisen luokan KRAS G12C-estäjä sotorasib (aiemmin AMG 510) on osoittautunut lupaavaksi vaiheen 1 / 2 kliinisessä CodeBreak 100-tutkimuksessa (Nct03600883) kaikissa kasvaintyypeissä. Ylälinjan tulokset osoittivat tyydyttävän objektiivisen vasteen (Orr) olevan 32, 2% potilailla, joilla oli raskaasti aiemmin hoidettu G12C–mutanttia NSCLC-pienisoluista Kras: ää.5
Li korosti European Society of Medical Oncology (ESMO) Virtual Annual Congress 2020-esitystä, jossa saatiin Lisätietoa tästä kokeesta. Tutkimukseen otettiin 59 potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt ja joita ei voitu leikata tai joilla oli metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja KRAS G12C-mutaatioita ja jotka eivät olleet saaneet aiemmin standardihoitoja ja joilla ei ollut aktiivisia etäpesäkkeitä aivoissa. Tutkimuksen kokonaispopulaatiossa oli 129 potilasta, joilla oli erilaisia Kras g12c–mutantteja paikallisesti edenneitä tai metastasoituneita maligniteetteja. Ensisijainen päätepiste oli turvallisuus ja toissijaiset päätepisteet olivat farmakokinetiikka (PK), ORR, vasteen kesto (Dor), tautikontrolli (DCR), taudin etenemisvapaa elinaika (PFS) ja stabiilin taudin kesto (SD).
tässä tutkimuksessa Sotorasibiannos alkoi 180 mg: lla. Annosta suurennettiin pienestä annoksesta 360 mg: aan, 720 mg: aan ja sen jälkeen 960 mg: aan. Tutkimuksessa kolme potilasta sai 180 mg: n annoksen, 16 potilasta sai 360 mg sotorasibia, 6 potilasta 720 mg ja 34 potilasta sai 960 mg: n annoksen.
potilaita seurattiin sotorasibihoidossa keskimäärin 11, 7 kuukauden ajan (vaihteluväli 4, 8-21, 2). Tietojen katkaisuhetkellä 14 potilasta jatkoi hoitoa, 35: llä tauti eteni ja 5 oli kuollut.
arvioitaessa ensisijaista päätepistettä tutkijat eivät löytäneet annosta rajoittavia toksisia vaikutuksia tai hoitoon liittyviä kuolemia. Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TRAEs) todettiin 66, 1%: lla koko populaatiosta. Traet olivat vaikeusasteeltaan 3 tai sitä korkeampia 18,6%: lla.
yleisimmät Traet olivat ripuli (25, 4%), ALANIINITRANSFERAASIN (ALAT) nousu (20, 3) ja aspartaattitransferaasin (ASAT) nousu (20, 3). Yleisimmät asteen 3 TRAEs olivat ALAT-arvon nousu (10, 2%), ripuli (5, 1%), ASAT-arvon nousu (5, 1%) ja alkalisen fosfataasin nousu (3, 4%). Todettiin myös, että nämä TRAEs olivat palautuvia kaikilla paitsi yhdellä potilaalla. Sotorasibihoitoa jatkettiin turvallisesti niillä potilailla, joiden TRAEs-arvot olivat päinvastaiset.
Tuumoritaakka oli lähtötilanteeseen verrattuna pienentynyt sotorasibihoidon jälkeen 71, 2%: lla potilaista. 32, 2%: n ORR (95%: n luottamusväli, 20, 6% – 45, 6%) koostui kaikista osittaisista vasteista, ja SD-vaste oli 55, 9%: lla potilaista. Sitä vastoin etenevää sairautta havaittiin 8, 5%: lla väestöstä. Yleinen DCR – arvo oli 88, 1% (95%: n luottamusväli, 77, 1% – 95, 1%).
niillä potilailla, joilla saatiin sotorasibivaste, DOR-arvon mediaani oli 10, 9 kuukautta (vaihteluväli 1, 1-13, 6) ja SD-arvon mediaanikesto 4, 0 kuukautta (vaihteluväli 1, 4-10, 9+). Taudin ETENEMISAJAN mediaani oli 6, 3 kuukautta (vaihteluväli 0, 0+ – 14, 9).
CodeBreak 100: n lisäksi Kras: n kohdistaminen ei-PIENISOLUISEEN keuhkosyöpään on aktiivinen tutkimusalue, erityisesti sotorasibiin liittyvä tutkimus.1 tällä hetkellä vaiheen 3 monikeskustutkimukseen CodeBreak 200 (Nct04303780), jossa sotorasibia käytetään yhdessä dosetakselin kanssa, otetaan mukaan potilaita, joilla on paikallisesti edennyt ja joita ei voida leikata tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joilla on Kras G12C-mutaatioita ja jotka ovat 18-vuotiaita ja joiden ECOG-suorituskyky on vähintään 1 ja joita on aiemmin hoidettu. Tutkimuksen ensisijainen päätepiste on PFS, ja toissijaisia päätepisteitä ovat OS, ORR, potilaan raportoimat tulokset, elämänlaatu, DOR, vasteaika, DCR ja turvallisuus.
Adagrasib
vaiheen 1 / 2 monilaajentumiskohortin kliinisessä tutkimuksessa (KRYSTAL-1, NCT03785249) adagrasibia arvioitiin potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, joissa oli Kras-G12C-mutaatioita.6
tutkimuksen vaiheen 1 annoslisäysosuudesta määritettiin, että suurin siedetty ADAGRASIBIANNOS (MTD) oli 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Ainetta annettiin 600 mg: n annoksena monoterapiana 18 potilaalle, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tutkimuksen vaiheessa 1b. Lääkeainetta annettiin myös yhdessä joko pembrolitsumabin (Keytruda), afatinibin (Gilotrif) tai setuksimabin (Erbitux) kanssa erilaisissa laajentumiskohorteissa. Vaiheen 1 koprimaariset päätepisteet olivat turvallisuus, MTD, PK ja suositeltu vaiheen 2 annos.
Krystal-1: n vaiheen 2 segmentissä tarkasteltiin adagrasib-monoterapiaa 61: llä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavalla potilaalla, jotka arvioitiin Orr: n ensisijaiseksi päätepisteeksi RECIST 1.1: tä kohti sekä toissijaiseksi turvallisuuden päätepisteeksi.
tämän vaiheen 1/2 tutkimuksen kelpoisuuskriteerit totesivat, että potilailla tulee olla kiinteä kasvain, jossa on KRAS G12C-mutaatio, sairaus, jota ei voida leikata tai metastasoida, hoidettu tai vakaa aivometastaaseja, ja potilaiden tulee olla edistyneet PD-1 / PD-L1-estäjähoidolla tai sen jälkeen, kun hoitoa on annettu ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille kemoterapian jälkeen tai sen jälkeen.
aiemmissa eläinmalleissa adagrasib osoitti suotuisaa farmakokinetiikkaa Cave-arvolla 2, 63 µg/µL, mikä oli 2, 5 kertaa yli tavoitekynnyksen koko annosvälillä. Tämän prekliinisen tutkimuksen jälkeen aine osoitti myös siedettävää turvallisuutta ja varhaista tehoa.
yhdistetyt tiedot adagrasibivasteista osoittivat ORR: n olevan 43% niistä 14 arviointikelpoisesta potilaasta, joita hoidettiin yhdellä lääkkeellä vaiheen 1/1b segmenteissä, joissa PRs oli 43% ja SD 57%, kun DCR oli 100%. Kaikista adagrasibimonoterapialla suositellun vaiheen 2 annoksen saaneista potilaista kaikissa tutkimuksen lohkoissa ORR oli 45%, kun PRs oli 45% ja SD 51%, kun DCR oli 96%. Hoidon keston mediaani oli 8, 2 kuukautta (vaihteluväli 1, 4-13.1+), Li huomautti, että lähtötilanteeseen verrattuna adagrasib johti potilaiden kasvaintaakan vähenemiseen.
näiden yhdistettyjen tietojen poiston jälkeen 83%: lla potilaista, jotka saivat vasteen, hoito ei edennyt vaan he jatkoivat tutkimusta. Lisäksi 65% saa edelleen adagrasibia.
ADAGRASIB-hoito krytal-1: ssä johti minkä tahansa luokan TRAEs-hoitoon 85%: lla väestöstä, 3 / 4 TRAEs-hoitoon 30%: lla ja 5-luokan TRAEs-hoitoon 2%: lla. Yleisimmät mahdolliset oireet olivat pahoinvointi (54%), ripuli (51%), oksentelu (35%) ja väsymys (32%). Yleisin asteen 3 / 4 tapahtuma oli väsymys, jota esiintyi 6%: lla potilaista. Luokan 5 tapahtumia olivat pneumoniitti yhdellä potilaalla ja sydämen vajaatoiminta yhdellä potilaalla. Todettiin, että 7, 3% TRAEs-potilaista johti adagrasib-hoidon lopettamiseen.
nämä olemassa olevat tiedot Kras: n kohdentamisesta ovat vasta alkua sille, mitä kentälle on luvassa. Tulevat tutkimukset, joissa tutkitaan KRAS-inhibitiota, sisältävät vaiheen 1 tutkimukset JNJ-74699157: llä ja GDC-6036: lla KRAS-G12C-mutaatioita sairastavien potilaiden hoidossa ja vaiheen 1 BI 1701963: lla tehtävän tutkimuksen pan-KRAS-mutaatioita sairastavien potilaiden hoidossa.
1. Li BT. Uudet kohteet keuhkosyövissä: KRAS ja HER2. Esitetty: 15. vuosittainen New Yorkin Keuhkosyöpäsymposium; marraskuu 7, 2020; Virtual.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K-ras onkogeenin aktivaatio ennustavana merkkiaineena keuhkojen adenokarsinoomassa. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et al. KRAS-G12C-mutaatio liittyy huonoon lopputulokseen kirurgisesti resektoidussa keuhkojen adenokarsinoomassa. J Thorac Onkol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutaatiot epidermaalisessa kasvutekijäreseptorissa ja KRAS: ssa ovat ennustavia ja ennustavia indikaattoreita potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joita hoidetaan pelkällä solunsalpaajahoidolla sekä yhdessä erlotinibin kanssa. J Clin Onkol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Kliinisen hyödyn ja biomarkkerien kestävyys potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja joita hoidetaan AMG 510-valmisteella (sotorasib). Ann Onkol. 2020; 31 (suppl_4):S754-S840. doi: 10.1016 / J. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI ym. KRYSTAL–1: adagrasibin (mrtx849) aktiivisuus ja turvallisuus pitkälle edenneessä/metastaattisessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC), jossa on KRAS G12C-mutaatio. Esitetty: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32nd Symposium; Lokakuu 24-25, 2020. Abstrakti LBA-03.
