Abstract
sellaisten uusien luonnollisten yhdisteiden löytäminen ja kehittäminen, joilla on terapeuttinen selektiivisyys tai jotka voivat ensisijaisesti tappaa syöpäsoluja ilman merkittävää toksisuutta normaaleille soluille, on tärkeä alue syövän kemoterapiassa. Kushenilla, Sophora flavescens Aitonin kuivatuilla juurilla, on pitkä historia perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä tulehdussairauksien ja syövän hoitoon. Kushen-alkaloidit (KS-As) ja kushen-flavonoidit (KS-Fs) ovat kushenille hyvin tyypillisiä komponentteja. KS-As sisältää oksimatriinia, matriinia ja kokonaisalkaloideja on kehitetty Kiinassa syöpälääkkeiksi. KS-Fs: ssä todettiin voimakkaampia kasvainten vastaisia vaikutuksia kuin KS: ssä-kuten in vitro ja In vivo. KS-Fs voidaan kehittää uusia antitumor.
1. Johdanto
sellaisten uusien luonnollisten yhdisteiden löytäminen ja kehittäminen, joilla on terapeuttinen selektiivisyys tai jotka voivat ensisijaisesti tappaa syöpäsoluja ilman merkittävää toksisuutta normaaleille soluille, on tärkeä alue syövän solunsalpaajahoidossa. Koska niiden biologinen aktiivisuus on laaja ja myrkyllisyys eläinmalleissa vähäistä, joitakin luonnontuotteita on käytetty syöpien vaihtoehtoisina hoitoina. Monet syöpälääkkeet ovat peräisin luonnossa esiintyvistä yhdisteistä. Vinka-alkaloidit (esim.vinblastiini, vinkristiini) ja taksoli ovat esimerkkejä tällaisista yhdisteistä.
perinteinen kiinalainen lääketiede kushen on Sophora flavescens Aitonin (Leguminosae) kuivatut juuret. Sitä kuvailtiin ensimmäisen kerran kiinalaisessa Shen Nong Ben Cao Jing-kirjassa vuonna 200 jKr .kiinteiden kasvainten, tulehdusten ja muiden sairauksien hoitona. Kushenin perinteiseen käyttöön kuuluu kuivattujen kasvien juurien keittäminen tai jauhe. Sitä käytetään yleisesti virushepatiitin, syövän, enteriitin, virusperäisen sydänlihastulehduksen, rytmihäiriön ja ihosairauksien (esim., kolpitis, psoriasis, ekseema) hoitoon.
kushenin tunnettuja kemiallisia ainesosia ovat alkaloidit (3,3%), flavonoidit (1,5%), alkyyliksantonit, kinonit, triterpeeniglykosidit, rasvahapot ja eteeriset öljyt . Kushen-alkaloidit (KS-As) ja kushen-flavonoidit (KS-Fs) ovat kushenille hyvin tyypillisiä komponentteja. KS-As on kehitetty syöpälääkkeiksi Kiinassa. KS-Fs: ssä on havaittu voimakkaampia kasvainten vastaisia toimia kuin KS-As: ssä .
2. KS-As
KS-As: ää on tutkittu hyvin, ja niitä pidetään koe-eläinmalleissa ja kliinisissä tutkimuksissa osoitettuina kushenin pääasiallisina vaikuttavina aineosina . KUSHENIN bioaktiviteetit (mukaan lukien antitumor, Anti-Virus-ja anti-inflammatoriset toiminnot) on osoitettu KS-fraktiona .
KS – as sisältää oksimatriinia, matriinia (Kuva 1) ja kokonaisalkaloideja, jotka Kiinan valtion elintarvike-ja lääkevirasto (SFDA) hyväksyi syöpäpotilaiden hoitoon vuonna 1992. Useita KS-As-tuotteita on käytetty Kiinassa laajalti syöpien ja hepatiitin hoitoon. SFDA: n hyväksymiä KS-lääkkeitä onkologiaan ovat kaikki KS-yksittäisinä lääkeaineina tai yhdessä kemoterapian tai sädehoidon kanssa. Vain harvat tutkimukset keskittyivät KS: n tehoon-kuten eläinmalleissa ja kliinisissä tutkimuksissa ennen vuotta 1992, jolloin KS-As hyväksyttiin ensimmäisen kerran.
Sophora flavescens-sienistä johdettujen antitumeeriyhdisteiden molekyylirakenne.
useat kliiniset tutkimukset raportoivat KS-As: n olleen tehokas erilaisten kiinteiden kasvainten hoidossa (mukaan lukien keuhko -, maksa-ja ruoansulatuskanava). Hoitovasteet olivat verrattavissa tai parempia kuin kemoterapiaa saaneilla potilailla (Taulukko 1) . KS-As: n mukaan syöpäpotilailla on hyvä turvallisuusprofiili, kuten vähentynyt toksisuus luuytimessä, kun sitä käytetään yhdessä solunsalpaajalääkkeiden kanssa . PITKÄAIKAISELINAIKATIETOJA KS-hoitoa saaneilla syöpäpotilailla ei ole vielä osoitettu hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja suurissa potilaskohorteissa.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AML: acute myeloid leukemia; CAF: cyclophosphamide, adriamycin, and fluorouracil; CAP: cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin; CAVP: cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide; CBR: clinical benefit rate; CF: calcium 5-formyletrahydrofolate; CR: complete remission; DA: daunorubicin and cytarabine; DDP: cisplatin; FAM: fluorouracil, adriamycin, and mitomycin; FOLFOX: oxaliplatin, calcium folinate, and fluorouracil; FOLFOX4: oxaliplatin, calcium folinate and fluorouracil; fOLFRI: irinotecan, calcium folinate and fluorouracil; FOLFX: oxaliplatin, calcium folinate and fluorouracil; FOLRIRI: leucovorin, fluorouracil, and irinotecan; FP: fluorouracil and cisplatin; 5-FU: fluorouracil; GI: gastrointestinal; GP: gemcitabine and cisplatin; HCC: hepatocellular carcinoma; HCPT: hydroxycamptothecin; KPS: karnofsky performance scale; MA: mitoxantrone and cytarabine; MMC: mitomycin; MVP: mitomycin, vinblastine, and cisplatin; NP: vinorelbine and cisplatin; PDD: cisplatin; PR: partial remission; QoL: quality-of-life; TA: paclitaxel and epirubicin; TA(9): pirarubicin and cytarabine; TACE: fluorouracil, mitomycin, and epirubicin; TP: paclitaxel and cisplatin; TPF: paclitaxel, fluorouracil, and cisplatin; UFT: Tegafur-Uracil. |
3. Matrine and Oxymatrine
Matrine and oxymatrine (Figure 1) are the two major alkaloid components found in the roots of Sophora species. Niitä saadaan pääasiassa Sophora japonicasta (kushen), Sophora subprostrata (shandougen) ja Sophora alopecuroidesin maanpäällisestä osasta. Matriinit eristettiin ja tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1958; ne ovat ainutlaatuisia tetrasyklo-kinolitsindiinialkaloideja, joita on tähän mennessä löydetty vain Sophora-lajeista .
in vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että matriini ja oksimatriini estävät heikosti ihmisen erilaisten kasvainsolulinjojen kasvua, kun puolet maksimaalista inhibitorista pitoisuutta (IC50) on 1, 0-4, 0 mg/mL .
in vivo tutkimukset ovat osoittaneet, että KS-As, oksymatriini ja matriini estävät hiiren kasvainten kasvua, mukaan lukien H22 -, hepatooma -, S180 -, sarkooma-ja ma737-rintasyöpäsolut . Ihmisen ksenografttimallissa, jossa käytettiin SGC-7901-solulinjaa, matriini paransi 5-fluorourasiilin estoa kasvaimessa .
Matriini voi myös estää ihmisen malignin melanoomasolulinjan a375 ja kohdunkaulan syövän HeLa-solujen invaasiota ja etäpesäkkeitä sekä indusoida leukemian k-562-solujen erilaistumista . Lisäksi matriinin aiheuttamaa autofagiaa rotan C6-glioomasoluissa on havaittu elektronimikroskopialla .
KS-vaste on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa eri syöpätyypeissä, kuten mahassa, ruokatorvessa, maksassa, paksusuolessa, keuhkoissa, kohdunkaulassa, munasarjoissa ja rintasyövissä, joko yksinään tai yhdessä kemoterapian tai sädehoidon kanssa . On raportoitu, että matriini aikaansaa sen antitumorisia vaikutuksia estämällä mahalaukun ja kohdunkaulan syöpäsolujen sekä leukemia-ja glioomasolujen proliferaatiota ja indusoimalla apoptoosia .
useissa in vitro-ja in vivo-tutkimuksissa on pyritty selvittämään matriinin vaikutusmekanismia. Matriini edistää apoptoosia leukemiassa , rintasyövässä , ei-soluisessa keuhkosyövässä , maksasyövässä ja mahasyövässä mitokondriovälitteisellä reitillä . Bekliini 1 osallistuu matriinin indusoimaan autofagiaan, ja matriinin proapoptoottinen mekanismi voi liittyä sen bax-ekspression säätelyyn . Viimeaikaiset todisteet osoittavat, että matriinilla on myös huomattavia vaikutuksia immuunivasteen moduloinnissa vähentämällä HCC-solujen invaasiota ja etäpesäkkeitä .
kudoksen homeostaasi vaatii tasapainoa solujen jakautumisen, erilaistumisen ja kuoleman välillä. Kasvain on eräänlainen ”solusyklin häiriö”, joka on epänormaali rajapinta jakautuminen, erilaistuminen ja kuolema . Solujen ”biologisena muuntajana” matriini voi kääntää kasvainsolujen epänormaalin biologisen käyttäytymisen ja palauttaa tasapainon solujen jakautumisen, erilaistumisen ja kuoleman välillä.
Matriini voi myös estää ihmisen malignin melanoomasolulinjan a375 invaasiota ja etäpesäkkeitä . Joidenkin tutkimusten mukaan matriini vähensi hela-solujen adheesiota ja migraatiota . Matriinin vaikutusmekanismit syöpäsolujen proliferaatiota ja invaasiota vastaan liittyvät epidermaalisen kasvutekijän verisuonen endoteelikasvutekijän reseptorin 1 Akt–nuclear factor-kappa B (EGF/VEGF—VEGFR1—Akt—NF-kB) signalointiin (Taulukko 2).
|
Matriinilla on synergistisiä vaikutuksia syöpälääkkeiden selekoksibin (syklo-oksygenaasi-2-inhibiittori), trikostatiini A: n (Histoni-deasetylaasi-inhibiittori) ja rosiglitatsonin kanssa kasvaimen proliferaatiota ja VEGF-eritystä vastaan. Matriinilla voi olla laajoja terapeuttisia ja/tai liitännäishoitosovelluksia ihmisen ei-soluisten keuhkosyövän, rintasyövän ja hepatooman hoidossa (Taulukko 2).
joissakin tutkimuksissa on raportoitu myös oksymatriinin syöpälääkitystä ihmisen mahasyöpäsoluissa, haimasyövässä ja ihmisen rintasyöpäsoluissa . Oksymatriini voi aiheuttaa ihmisen haimasyöpäsolujen apoptoosikuoleman, mikä saattaa johtua BCL-2-ja IAP-perheiden säätelystä, mitokondrioiden sytokromi C: n vapautumisesta ja kaspaasi-3: n aktivoitumisesta (Taulukko 2).
yhdistettä kushen injection (CKI), joka tunnetaan yleisesti nimellä Yanshu injection, uutetaan kahdesta yrtistä, kushenista (Radix Sophorae Flavescentis) ja syötöstä (Rhizoma Smilacis Glabrae), joiden pääkomponentit ovat oksimatriini ja matriini . CKI: tä on Kiinassa käytetty runsaasti yksin tai yhdessä kemoterapian tai sädehoidon kanssa jo vuosia. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että CKI vähentää kemoterapian ja sädehoidon sivuvaikutuksia parantamalla syöpäpotilaiden elämänlaatua ja säätelemällä immuunitoimintaa sekä synergoimalla kemoterapian ja sädehoidon terapeuttisia vaikutuksia (Taulukko 1) . On osoitettu, että CKI estää kasvainsolujen kasvua indusoimalla apoptoosia ja estämällä tällaisten solujen muuttoliikettä, hyökkäystä ja tarttumista .
syövän kantasoluilla (CSCs) on tärkeä osa syövän aloituksessa, uusiutumisessa ja etäpesäkkeissä. Tietyn aineen ei ole havaittu kohdistuvan CSCs: ään, koska ne ovat vastustuskykyisiä useimmille tavanomaisille hoidoille ja lisääntyvät loputtomasti. Eräässä tutkimuksessa CKI tukahdutti sivupopulaation koon (sp; ~90%) ja vähensi Wnt-signalointireitin päägeenejä MCF-7 SP-soluissa. CKI tukahdutti kasvaimen kasvua säätelemällä Wnt / b-kateniinireittiä, kun taas sisplatiini aktivoi Wnt/b-kateniinireittiä ja saattoi säästää SP-soluja. Nämä tiedot viittasivat siihen, että CKI saattaa toimia uutena CSCs: ään kohdistuvana lääkkeenä, mutta lisätutkimuksia suositellaan .
4. KS-Fs
joidenkin flavonoidiyhdisteiden antituumorivaikutukset (Kuva 1) on osoitettu in vitro ja In vivo . Yllättäen KS-Fs: n antitumor-aktiivisuus oli voimakkaampi kuin KS-As: n, joita on pidetty tehtaan tärkeimpinä aktiivisina komponentteina . KS-Fs, kuten kurarinoni, 2′ – metoksikurarinoni ja soforaflavanoni G (S: stä eristetyt lavandulyylifavanonit. flavescens) (Kuva 1) voi estää soluproliferaatiota a549 -, NCI-H460-(keuhkosoluton), SK-OV-3-(munasarja), SK-MEL-2-(iho), XF498-(keskushermosto), HCT-15 – (paksusuoli) HL-60 – (myelooinen leukemia) ja valmisteyhteenveto-a-1-soluissa, joiden IC50-arvot ovat välillä 2 µg/mL-36 µg/mL .
kasvainten antituumoritehokkuus vahvistettiin hiirimalleissa, joissa oli H22 -, S180-ja Lewis-keuhkokasvaimia, sekä alastomalleissa, joissa oli ihmisen h460-ja ECA-109-ksenograftattuja kasvaimia . Lisäksi KS-Fs ja kurarinoni tehostivat taksolin antitumor-toimintaa in vitro ja In vivo . KS-Fs: n suurin siedetty annos suun kautta tai laskimoon oli >2, 8 g/kg tai 750 mg/kg, mikä on huomattavasti enemmän kuin KS-As: n oraalinen letaali annos (≤1, 18 g/kg). Haittavaikutuksia ei havaittu. Myöskään perifeerisen veren solumäärissä ei havaittu merkitseviä muutoksia terveillä hiirillä, joita hoidettiin KS-Fs: llä annoksella 200 mg/kg/vrk 2 viikon ajan .
Kuraridiinilla, sophora flavanoni G: llä, kurarinonilla, kušenoli F: llä ja norkurarinolilla on erittäin voimakas tyrosinaasia estävä vaikutus . Kurarinoli, kuraridinoli ja trifoliritsiini estivät merkittävästi (>50%) melaniinisynteesiä .
KS-Fs: n ja kurarinonin vaikutusmekanismiin kuuluu NF-kB: n (tnfal) aiheuttaman tuumorinekroosin aktivaation estäminen ja apoptoosin tehostaminen . Apoptoosia aiheuttava vaikutus voimistui taksolin läsnä ollessa. Kurarinonilla hoidetuilla ksenografttihiirillä h460 havaittiin BCL-2: n downregulaatiota ja caspase 8: n ja caspase 3: n kasvaimissa upregulaatiota . KS-Fs ja kurarinoni indusoivat apoptoosia kasvaimissa vaikuttamalla useisiin solukohteisiin, mukaan lukien NF-kB: n aktivaation esto ja useiden reseptorien tyrosiinikinaasiaktiivisuus . Kurarinoni ja kuraridiini heikentävät NF-kB: n aktivaatiota estämällä IkBa-proteolyysiä ja P65-ydinrelokaatiota sekä fosforyloimalla solunulkoisia signaalisäädeltyjä kinaaseja (ERK)1/2, c-Jun-n-terminaalisia kinaaseja (JNK) ja P38-mitogeeniaktivoituja proteiinikinaaseja . Konstitutiiviset NF-kB – ja RSK2-toiminnot ovat tärkeitä ihmisen syöpien tunnusmerkkejä (mukaan lukien hematopoieettiset maligniteetit ja kiinteät kasvaimet), joten prenyloidut flavanonit edustavat houkuttelevaa luokkaa erk/RSK2-signalointireitin luonnollisia inhibiittoreita syöpähoidossa (Taulukko 2).
KS-Fs: stä on tunnistettu viisikymmentäkuusi flavonoideja. Kahdellakymmenelläyhdellä KS-Fs: llä on todettu olevan antitumoraalista toimintaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että voimakkaampia kasvainten vastaisia vaikutuksia havaitaan KS-Fs: ssä KS-FS: n sijaan-fraktioina. KS-Fs oli yli 10 kertaa voimakkaampi kuin KS-kuten solujen proliferaatiomäärityksessä. KS-Fs: n turvallisuutta ja tehoa kliinisessä onkologiassa on syytä arvioida tarkemmin. KS-Fs: ää voitaisiin kehittää kiinteiden kasvainten kasvitieteellisinä lääkkeinä, ja kurarinonia voitaisiin käyttää merkkiyhdisteenä. KS-Fs-yhdisteiden rakenteelliset lisämuutokset voivat myös tuottaa voimakkaampia lääkeaihioita.
5. Päätelmät ja tulevaisuudennäkymät
tässä asiakirjassa tiivistettiin kushenin ja sen aineosien antitumoriteho ja vaikutusmekanismi in vitro ja In vivo. Monia kushen-uutteiden patentteja on sovellettu Yhdysvalloissa, Kiinassa ja muissa maissa (Taulukko 3). Nämä tulokset vahvistavat hypoteesia, jonka mukaan kushen (tai sen komponentit) yksin tai yhdessä kemoterapia-aineiden kanssa voisivat moduloida erilaisia molekyylireittejä kasvaimissa tai käyttää syövän hoitoon. Tässä ja muualla kuvatut tutkimukset korostavat kushenin flavonoidien käyttöä uusina syöpätautien ehkäisyaineina. On odotettavissa, että kushenilla tehtävät tulevat tutkimukset auttavat määrittämään erilaisia molekyylimekanismeja ja tavoitteita kasvainsolujen inhibitiolle ja apoptoosille. Monikeskustutkimuksia, suuria näytteitä, satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, kontrolloituja kemoprevention kliinisiä tutkimuksia kushenilla on hyvin vähän. Laaja kliininen tutkimus on tarpeen, jotta voidaan arvioida tarkemmin kushenin turvallisuutta ja kemoprevention tehoa yksinään tai yhdessä kemoterapia-aineiden kanssa.
|
kiitokset
tätä työtä tuki Kansallinen Luonnontieteellinen säätiö (apuraha nro. 30701070), tieteellinen ja teknologinen hanke Shanghai (11dz1971702), Wang Bao-En maksafibroosi Research Fund (20100048), Shanghai Rising-Star Program (08QA1406200), Xinglin Scholars Program of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, E-institute of Shanghai Municipal Education Commission (Project E03008), innovatiivinen tutkimusryhmä yliopistoissa, Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Clinical Medicine, ja Keskeiset tieteenalojen maksan ja sappirakon sairaudet valtion hallinnon perinteisen kiinalaisen lääketieteen ja Kiinan kansantasavalta.