lastentautiopin rajat

epidemiologia

sekä Kawasakin taudin epidemiologiset että kliiniset piirteet tukevat vahvasti Infektioetologiaa. KD: n kliiniset ominaisuudet, mukaan lukien kuume, ihottuma, limakalvomuutokset, sidekalvon punoitus ja kohdunkaulan lymfadenopatia, ovat kaikki yhteensopivia tarttuvan sairauden kanssa, ja monet yleiset (pääasiassa virusperäiset) infektiot ovat tarpeen mukaan mukana KD: n erotusdiagnostiikassa.

Kawasakin tauti (KD) on maailmanlaajuinen sairaus, jonka esiintyvyys vaihtelee lähinnä eri maiden väestön rodullisen koostumuksen mukaan. Korkein KD: n esiintyvyys on Japanissa, ja se on kasvanut tasaisesti, ja vuositasolla 308,0 / 100,000 alle 5-vuotiasta lasta raportoitu vuonna 2014 (1). Japanissa joka 65. lapsi sairastuu KD: hen 5-vuotiaana. Toiseksi korkein raportoitu osuus oli 199,7 / 100,000 < 5 vuotta vanha vuonna 2014 Etelä-Koreassa (2), Kun taas Taiwanissa on kolmanneksi korkein, 82,8 / 100,000 < 5 vuotta vanha vuonna 2010 (3). Maissa, joissa väestö on pääasiassa muuta kuin aasialaista, tavanomainen vuosittainen määrä on 10-20 / 100 000 <5-vuotiasta kohti (4).

Japanissa raportoitiin vuonna 2015 yli 15 979 KD-tapausta, joissa paikallisia klustereita esiintyi yleisesti, toisin kuin valtakunnallisissa epidemioissa, joita esiintyi vuosina 1979, 1982 ja 1985-86 (1, 5). Noissa epidemioissa näytti olevan aaltomaista leviämistä yhdestä prefektuurista viereiseen, kuvio hyvin samanlainen kuin tiettyjen virustautien kuten tuhkarokon leviäminen esimerkiksi Japanissa, mikä tukee voimakkaasti KD: n tarttuvaa etiologiaa. Havaijilla, jossa on monimutkainen monirotuinen ja monietninen väestö, KD: n vuotuinen kokonaisesiintyvyys on noin 50, 4/100 000 < 5 vuotta/o; Havaijin etnisillä japanilaisilla lapsilla luku on noin 210, 5 ja valkoihoisilla noin 13, 7, ja keskitasoa Havaijin, Kiinan, Filippiinien ja muiden aasialaisten esiäitien lapsilla (6). Hyvin silmiinpistävät erot etnisten ryhmien määrissä kertovat hyvin vahvasta alttiuden geneettisestä perustasta.

miesten ja naisten KD-potilaiden suhde on noin 1, 5:1 lähes kaikissa maissa (1, 4) ja KD: n vakavat sydänkomplikaatiot ovat vielä huomattavasti yliedustettuina miehillä. Miesten preponderanssin perusta on epäselvä,mutta samankaltainen kuin monissa tartuntataudeissa.

Kawasakin taudilla (KD) on silmiinpistävä ikäjakauma: lähes 100% tapauksista esiintyy lapsilla, 80% <5-vuotiailla lapsilla ja 50% < 2-vuotiailla lapsilla. Tuoreessa Japanilaistutkimuksessa 0,7% tapauksista oli ≥ 10 – vuotiaita (1). KD: n Ikä-insidenssikäyrä voi auttaa selvittämään riskitekijöitä, ja se näyttää olevan yhteensopiva ubikvitaarisen erittäin tarttuvan taudinaiheuttajan kanssa ja on samanlainen kuin esimerkiksi hengitystiesynkytiaaliviruksen (RSV) kanssa. KD: n huippuikä on noin 10-11 elinkuukautta, ja se on suhteellisen alhainen 6 ensimmäisen kuukauden aikana, mikä viittaa sekä elinsiirron mahdollisuuteen, kuten monissa klassisissa infektiosairauksissa, että vähitellen lisääntyvään immuniteettiin KD: tä vastaan koko lapsuuden ajan.

KD: n kausiluonteisuus, talvipiikit Japanissa ja talvi-kevät vallitsevina Yhdysvalloissa ja monilla muilla lauhkeilla alueilla, viittaa vahvasti viruksen (luultavasti hengitystieviruksen) etiologiaan (4, 7). Joissakin raporteissa on esitetty kesä-ja talvihuippuja (Peking ja Shanghai) tai keväthuippuja (Sichuan ja Hong Kong), kun taas Havaijilla ei ole havaittu selkeää vuodenaikojen vaihtelua (6), ja ainakin joistakin eteläisen pallonpuoliskon maista raportoitiin talven vallitsevuudesta. Huolimatta havaitusta kausiluonteisuudesta, useimmilla alueilla havaitaan satunnaisia tapauksia ympäri vuoden, mikä poikkeaa jonkin verran tavanomaisista malleista, joita on yleisesti nähty monien erittäin tarttuvien hengitysteiden virustautien yhteydessä. Toistuva KD määritellään Uusi sairaus, joka täyttää KD kriteerit alkaa vähintään 3 kuukauden ja yleensä 2 vuoden kuluessa ensimmäisen jakson KD, kun tulehdusmerkkiaineiden taso on täysin normalisoitunut. Uusiutumista esiintyy noin 1%: lla tai harvemmalla kaikista KD-potilaista ja enintään 3%: lla etniseltä taustaltaan aasialaisista (8).

Japanin Mikayon saarella vuosina 1980-1981 esiintyneen KD-taudin puhkeamisen aikana (melko eristäytynyt populaatio oli tuolloin ~80 000) 9 KD-tapausta diagnosoitiin yhden kuukauden aikana, ja 4: llä tapauksista oli läheiset maantieteelliset ja sosiaaliset kontaktit, mikä tuki KD: n etiologisen agentin suoraa tarttumista ihmisestä toiseen (9). Vaikka on rajoitetusti muuta suoraa näyttöä siitä, että KD voi tarttua ihmisestä toiseen, esimerkiksi päivähoidossa, paljon aihetodisteita tukee tarttuvaa etiologiaa, jossa geneettisesti alttiit henkilöt ilmentävät KD: n kliinisiä ominaisuuksia ja muut, joilla on triviaaleja tai ei oireita. Sisarusten, kaksosten tai muiden kontaktien samanaikaisia tai peräkkäisiä tapauksia raportoidaan erityisesti Japanin tautitapausten aikana (10). Japanissa toissijaisia sisarustapauksia esiintyy huomattavasti enemmän kuin lapsiväestön. Sisarustapauksia raportoidaan useammin kaksosista kuin ei-kaksosista, mikä viittaa sekä geneettiseen alttiuteen että ihmisestä toiseen tarttumiseen. Japanin perhetiedot viittaavat siihen, että sisarustapaukset ilmaantuvat yleensä joko samana päivänä kuin indeksitapaus tai 7 päivää myöhemmin (11).

edeltävien hengitystiesairauksien lisääntynyt esiintymistiheys KD: ssä verrokkeihin verrattuna dokumentoitiin 1980-luvulla useissa taudinpurkaustutkimuksissa (12, 13). Yhdessä edellä mainittujen epidemiologisten ominaisuuksien kanssa KD: lle ominaiset kliiniset piirteet viittaavat myös vahvasti siihen, että taudinaiheuttaja, jota ei ehkä ole vielä tunnistettu ihmisen patogeeniksi, liittyy etiologisesti KD: hen.

patogeneesi

edellä kuvatut KD: n epidemiologiset piirteet tukevat voimakkaasti ubikvitaarisen taudinaiheuttajan aiheuttamaa infektiota, joka yleensä johtaa oireettomaan infektioon, mutta aiheuttaa KD: n pienessä geneettisesti alttiiden lasten alaryhmässä. Epidemioiden esiintyminen ja KD: n maantieteellinen aaltomainen leviäminen epidemioiden aikana tukee etiologiana toistaiseksi tuntematonta yksittäistä tekijää tai läheistä tekijäryhmää. Se, että KD-potilaat eivät reagoi antibioottihoitoon, tekee viruksen etiologiasta todennäköisemmän kuin bakteerin aiheuttajan. Lisäksi CD8 T-solujen esiintyvyys tulehdusinfiltraatissa ja sytotoksisten T-solu-ja interferonireittigeenien säätelyn lisääntyminen KD: hen kuolleiden lasten sepelvaltimoissa viittaavat hyvin viruksen etiologiaan (14, 15).

löysimme oligoklonaalisen IgA-vasteen KD: hen kuolleiden lasten sepelvaltimoissa, ja teimme ”ensimmäisen sukupolven” KD: n synteettisiä vasta-aineita käyttäen oligoklonaalisia IgA-raskaita ketjuja satunnaisilla kevyillä ketjuilla (16-19). Nämä ”ensimmäisen sukupolven” vasta-aineet havaitsivat immunohistokemian avulla antigeenin, joka asustaa soluttuneessa keuhkoputken epiteelissä KD-keuhkoissa ja makrofagien osajoukossa KD: ssä, mutta ei imeväisten kontrollikudoksissa; antigeeni keuhkoissa, joka oli lokalisoitu sytoplasmaan kuuluviin elimiin, jotka tunnistettiin käyttämällä valkuaisainetahroja ja RNA: ta (20-22). Inclusion-elimet tunnistettiin yhdysvaltalaisilla ja japanilaisilla lapsilla käyttämällä yhtä monoklonaalista vasta-ainetta, mikä viittaa vahvasti siihen, että aiheuttajana on yksi ainoa taudinaiheuttaja (20, 22, 23). Inkluusioelimet voitiin tunnistaa myös joillakin KD-lapsilla, jotka kuolivat niinkin myöhään kuin kuukausien tai vuosien kuluttua taudin alkamisesta (21). Akuutin vaiheen KD-keuhkonäytteistä tehdyissä lisätutkimuksissa havaittiin interferonireittigeenien ja virusten kaltaisten partikkelien säätelyä siirtoelektronimikroskopialla (23). Nämä vasta-aineet eivät kuitenkaan tunnistaneet spesifistä antigeenia Western blot-ja immunoprecipitation-määrityksillä, todennäköisesti siksi, että näissä ”ensimmäisen sukupolven” vasta-aineissa ei ollut kognitiivisia raskaita ja kevyitä ketjukumppaneita. Tämä ongelma on äskettäin voitettu valmistamalla” toisen sukupolven ” vasta-aineita akuuteista KD: n perifeerisen veren plasmablasteista, jotka sisältävät kognaattisia kevyitä ja raskaita ketjukumppaneita ja osoittavat suurta lupausta spesifisen antigeenin tunnistamisessa (24).

eräs joidenkin tällä hetkellä suosima teoria on, että KD voi johtua minkä tahansa geneettisesti alttiissa isännässä olevan monenlaisen taudinaiheuttajan aiheuttamasta infektiosta, ja jotkut tutkijat ehdottavat KD-lapsilla immuunivirhettä. Uskomme, että nämä teoriat eivät selitä epidemiologisia löydöksiä KD: ssä. Jos useat taudinaiheuttajat voivat aiheuttaa KD: tä, epidemioita ei joko havaita tai tietyt tunnetut taudinaiheuttajat tunnistettaisiin huolellisella epidemiologisella tutkimuksella epidemioihin liittyviksi. Itse asiassa, ei ole ollut yhteyttä KD tunnettujen tarttuvien aineiden aikana epidemioiden ja epidemioiden huolimatta huolellinen tutkimus epidemiologien Japanissa, Yhdysvalloissa Centers for Disease Control, ja muissa maissa (5, 12, 13, 25). Jos jokin useista tekijöistä voi aiheuttaa KD: n, on todennäköistä, että toistumisprosentti on huomattavasti korkeampi kuin Yhdysvalloissa ja Japanissa havaittu 1-3%. Koska suurin osa potilaista ei kehity muita terveysongelmia jälkeen KD, immuunivaje näyttää erittäin epätodennäköiseltä.

tutkimuksemme, jotka osoittavat antigeenivetoisen IgA-immuunivasteen akuutissa KD: ssä ja KD-antigeenin läsnäolon sytoplasmaisissa inkluusioelimissä KD: n keuhkoputkiepiteelissä, johtavat meidät esittämään seuraavan mallin KD: n patogeneesistä (Kuva 1). Ehdotamme, että tällä hetkellä tunnistamaton (todennäköisesti ”Uusi”) RNA-virus tartuttaa värekarvaisen keuhkoputken epiteelin, aiheuttaen oireettoman infektion useimmissa yksilöissä ja KD pienessä osajoukossa geneettisesti alttiita lapsia. Alle 4440 yli 6 kuukauden ikäiset lapset eivät ole yhtä herkkiä äidin passiivisen vasta-aineen vuoksi. Virus voi aiheuttaa satunnaisia KD-tapauksia tai taudinpurkauksia. Aine voi jäädä pysyväksi sytoplasmaan kuuluvissa elimissä, jolloin aiemmin tartunnan saaneiden henkilöiden hengitysteihin tulee ajoittaista irtoamista. Se voi tulla verenkiertoon kautta makrofagien ja kohdistaa erityisesti sepelvaltimoiden ja myös muita sivustoja. Antigeenispesifiset IgA – plasmasolut (17, 19, 20, 22, 23) ja CD8 T-solut (14, 15, 26) reagoivat infektioon, mutta sepelvaltimot voivat vaurioitua. Spesifisten vasta-aineiden antaminen ubikvitääriselle KD-aineelle voisi selittää laskimonsisäisen gammaglobuliinin (IVIG) tehon KD: n hoidossa. Näitä spesifisiä vasta-aineita esiintyy IVIG: ssä, koska suurin osa aikuisista luovuttajista oli oireettomasti infektoituneita nuorina lapsina, mikä selittää vähentyneen esiintyvyyden vanhemmilla lapsilla ja KD: n harvinaisuuden aikuisilla. Infektion jälkeen 97-99% KD-potilaista on immuuneja aineelle, eikä KD: n uusiutuminen ole mahdollista. Taudinaiheuttaja voi levitä populaation kautta joko yhteisön kontakteista oireettomaan primaaritartuntaan erityisesti talvi-keväällä tai läheisestä kontaktista, joka oli aiemmin saanut tartunnan ja sitten katkonaisesti vuodattaa taudinaiheuttajan, mikä johtaa tapauksiin muina vuodenaikoina. Uskomme, että mallimme, vaikkakin spekulatiivinen, sopii kliinisiin ja epidemiologisiin löydöksiin KD: ssä paljon paremmin kuin muut tällä hetkellä ehdotetut spekulatiiviset mallit.

Kuva 1. Ehdotettu malli KD patogeneesi.

KD: n etiologian tunnistaminen on alan tärkein tutkimuskohde. Näiden tietojen avulla voidaan kehittää diagnostinen testi, parantaa hoitoa ja ennaltaehkäisy tulee mahdolliseksi. Toivottavasti lähitulevaisuudessa etiologia voidaan löytää käyttämällä synteettisiä vasta-aineita, jotka on saatu KD-potilaiden B-solujen immuunivasteesta laukaisevalle aineelle.

Tekijäosuudet

AR ja SS osallistuivat yhtä lailla käsiteltyjen aiheiden hahmottamiseen ja teoksen kirjoittamiseen.

Eturistiriitalausunto

kirjoittajat toteavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriitana.