myastenia gravis-potilaille, joille aloitetaan ekulitsumabihoito, koska heidän sairautensa ei tehoa tavanomaisiin hoitoihin, ei ole määritetty lyhennetyn elimistöstä poistumisajan turvallisuutta siirryttäessä laskimoon annettavasta immunoglobuliinista (IVIG) ekulitsumabiin.
kliinikot raportoivat 13 potilaan (seitsemän miehen) sarjasta, jolla oli hoitoresistentti yleistynyt myasthenia gravis, joka esiteltiin sairaalalleen lokakuusta 2017 toukokuuhun 2018.
kaikilla oli pysyviä oireita ja Myasthenia Gravis Composite Score (MGCS) >11. Heillä oli merkittäviä pysyviä oireita huolimatta jatkuvasta ylläpitohoidosta IVIG-hoidon ja immunosuppressiivisen hoidon kanssa.
hoito ennen ekulitsumabiin siirtymistä useimmilla potilailla:
- ≥3 immunosuppressantit + IVIG (n=8)
- ≥3 immunosuppressantit + IVIG + plasmafereesi (n=5)
siirtymisen aikaan kaikki 13 potilasta saivat vähintään yhtä immunosuppressanttia, ts.:
- mykofenolaattimofetiili (n=13)
- prednisoni (n = 8)
- metotreksaatti (n=8)
potilaiden ikä vaihteli 30-78 vuoden välillä, ja mediaani-ikä oli 71 vuotta. Yksitoista 13: sta oli yli 60-vuotiaita, ja kaksi jäljelle jäänyttä (naista) olivat 30-ja 34-vuotiaita.
kahdeksalla potilaista oli diagnosoitu myasthenia gravis 2-7 vuotta aiemmin ja loput 5 oli diagnosoitu 9-17 vuotta aiemmin. Mediaaniaika diagnoosista oli 6 vuotta.
lääkärit käyttivät standardoitua siirtymistä IVIG: stä ekulitsumabiin, jossa viimeisen IVIG-infuusion ja ekulitsumabihoidon aloittamisen välillä oli 10-14 päivän elimistöstä poistumisaika.
ekulitsumabia koskevan valmistemonografian mukaan kaikki potilaat olivat asetyylikoliinireseptorin (AChR) vasta-ainepositiivisia ja he olivat saaneet meningokokkirokotteen vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista valmistemonografian mukaisesti .
hoito ja tulos
jokainen potilas jatkoi olemassa olevia immunosuppressiivisia hoitojaan siirtymävaiheen ja 6 viikon arviointijakson ajan.
Ekulitsumabin annostusprotokolla oli:
- viikot 0-4: 900 mg/viikko
- Viikko 5: 1200 mg/viikko
- viikko 6+: 1200 mg/2 viikkoa
kliinikkojen arvioidessa kunkin potilaan kliinistä tilaa ennen ekulitsumabihoidon aloittamista MGCS-pistemäärän mediaani oli 21 (vaihteluväli 11-29). Ekulitsumabihoidon jälkeen tehdyt uusintatutkimukset osoittivat, että kaikki potilaat paranivat merkittävästi, mikä näkyi ≥ 3 pisteen pienenemisenä 6 viikon aikana ekulitsumabihoidon aloittamisesta. (Kuva)
kuusi viikkoa siirtymisen jälkeen MGCS-pistemäärän mediaani oli 12 (vaihteluväli 6-18); muutoksen mediaani oli 8 (vaihteluväli 4-17).
kahdella potilaalla esiintyi lievää lihassärkyä ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen, mutta he eivät vaatineet ekulitsumabiannoksen muuttamista. Muita haittavaikutuksia ei raportoitu.
Keskustelu
tekijät, jotka raportoivat tämän tapaussarjan 1 potilaista, joilla on yleistynyt myastenia gravis, joka ei reagoi tavanomaiseen hoitoon, totesivat, että tämä on ensimmäinen kuvaus standardoidusta protokollasta, jota käytetään potilaiden siirtymiseen IVIG: stä ekulitsumabiin.
ekulitsumabi, komplementin terminaalin estäjä, on tarkoitettu yleistynyttä myastenia gravista sairastavien aikuispotilaiden hoitoon,jotka ovat AChR-vasta-ainepositiivisia.2 perustuu satunnaistettuihin, kaksoissokkoutettuihin lumekontrolloituihin tutkimuksiin3, 4,jotka osoittavat Ekulitsumabin tehon potilailla, joilla immunosuppressantti-ja/tai IVIG-hoito ei tehoa.
ekulitsumabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on tarvittu vähintään 4 viikon väli viimeisen IVIG-infuusion ja ekulitsumabihoidon aloittamisen välillä, oletettavasti sen varmistamiseksi, ettei IVIG: llä ollut crossover-vaikutusta, kirjoittajat kirjoittivat.
tapauskirjoittajat totesivat, että potilailla, jotka saavat jonkin verran hyötyä IVIG-hoidosta, 4 viikon elimistöstä poistumisaika merkitsee hoidon keskeyttämistä, joka voi johtaa kliinisen tilan huononemiseen entisestään. Tutkimusprotokolla sisältää siten lyhyemmän 10-14 päivän elimistöstä poistumisajan siirryttäessä IVIG: stä terminaalisen komplementin estäjään ekulitsumabiin.
heidän tavoitteenaan oli selvittää, voidaanko ekulitsumabi aloittaa turvallisesti ennen täydellistä IVIG: n poistoa, jotta voidaan estää ohimenevä tilan huononeminen ekulitsumabin vaikutusten alkamisaikana.
myasthenia gravis
myasthenia gravis on autoimmuunisairaus, joka välittyy autovasta-aineista postsynaptisen lihaskalvon komponentteihin; vasta-aineet kohdistuvat asetyylikoliinireseptoriin (AChR) noin 85%: ssa tapauksista.5 myasthenia gravis-vasta-aineiden korkean spesifisyyden vuoksi niiden läsnäolo vahvistaa diagnoosin potilailla, joilla on lihasheikkous.
asetyylikoliiniesteraasin estäjien käyttö yhdessä immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa on tehokasta kaikilla paitsi noin 10-15%: lla myastenia gravis-potilaista.7
hoitoresistentin myastenia graviksen hoito
Hoitoresistenttiä myastenia gravista sairastavien potilaiden hoitovaihtoehtoja ovat kortikosteroidit, metotreksaatti, mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini ja laskimoon annettava immunoglobuliini (IVIG).8-10
”refraktorisen” yleistyneen myasthenia graviksen Toimintakriteereitä ovat useiden hoitojen epäonnistuminen, IVIG: n tai plasmanvaihdon säännöllinen käyttö sairauden oireiden hallitsemiseksi tai tavanomaisten hoitojen aiheuttamat vakavat haittavaikutukset.11
IVIG: tä on käytetty monien vuosien ajan myasthenia graviksen hoidossa, ja siitä on hyvät todisteet, jotka tukevat sen lyhytaikaista käyttöä, kirjoittajat totesivat, vaikka sen huomattavat kustannukset (150 000-200 000 dollaria/vuosi) saattavat olla huolenaihe potilaille.12-13
pitkäkestoista IVIG-ylläpitohoitoa on tutkittu vain takautuvasti. Haittavaikutukset, kuten kuume, pahoinvointi ja päänsärky, ovat lieviä ja itsestään rajoittuvia. IVIG: n harvinaisia, mutta mahdollisesti vakavia haittavaikutuksia, kuten tromboottisia tapahtumia, munuaisten toimintahäiriöitä ja hemolyyttistä anemiaa, on kuitenkin raportoitu.14
tutkimukset viittaavat siihen,että komplementtijärjestelmällä on tärkeä rooli myasthenia gravis-bakteerin patogeneesissä, 15 mutta mikään tavanomaisista hoidoista ei ole suoraan kohdekomplementti.
siirtyminen IVIG: stä ekulitsumabiin
Ekulitsumabi on humanisoitu hiiren monoklonaalinen vasta-aine,joka estää terminaalisen komplementtikompleksin muodostumisen sitoutumalla C5: een ja estämällä sen entsymaattisen pilkkoutumisen c5a: ksi ja C5b: ksi, 16-17 kirjoittajat selittävät.
ekulitsumabilla on havaittu merkitseviä vaikutuksia (lumelääkkeeseen verrattuna) myastenia gravis-potilailla jo viikolla 1, ja niitä esiintyi noin viikolle 12 asti faasin III ekulitsumabitutkimuksessa.
IVIG: n käyttö myasthenia gravis-hoidossa on satunnaistetun, lumekontrolloidun tutkimuksen tulosten mukaan osoittautunut hyödylliseksi alkaen päivästä 14 ja jatkuen päivään 28, 18 asti.
valmisteen monografiassa on todettu, että ekulitsumabin ja IVIG: n samanaikainen käyttö saattaa pienentää seerumin ekulitsumabipitoisuuksia ja että lisäproteiini voi lisätä tromboosin ja munuaisten vajaatoiminnan riskiä IVIG-hoitoa saavilla potilailla.
tässä hoitosarjassa, jossa hoitojen välinen aika oli 10-14 päivää, ei havaittu kliinisesti selviä teho-tai turvallisuusongelmia, jotka liittyisivät näiden kahden hoidon farmakodynaamisten vaikutusten päällekkäisyyteen. Kaksi potilasta ilmoitti lievän lihassärkyn haittavaikutuksista ekulitsumabin tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisesti.Myös
he huomauttavat, että lyhyempään aikaväliin liittyi kliinisesti merkitsevää paranemista (MGC-arvojen pieneneminen ≥3) kaikilla potilailla 6 viikon kuluttua. Itse asiassa 12 potilaalla 13: sta MGC-arvot laskivat ≥6, Mikä on validoitu myastenia gravis-taudin kliininen mittari.19
tekijät myöntävät, että heidän arviointinsa rajoitteita ovat takautuva tapaussarjan suunnittelu ja pieni potilasmäärä, joka rajoittaa tulosten yleistettävyyttä. Koska ”refraktoriselle” taudille ei ole hyväksyttyä määritelmää, kliinikot tunnistivat ekulitsumabia saavat potilaat heidän sairaushistoriansa, merkittävien oireiden esiintymisen ja MG / MG: n perusteella.
he kuitenkin totesivat, että näiden potilaiden ominaisuudet ja hoitohistoria vastaavat laajemman hoitoresistenssin omaavan myasthenia gravis-ryhmän ominaisuuksia ja potilaita, joita todennäköisesti hoidetaan ekulitsumabilla kliinisessä käytössä.
kontrolliryhmän puuttuminen rajoittaa päätelmiä ekulitsumabin tehosta, he kirjoittivat; tämän tapaussarjan tarkoituksena ei kuitenkaan ollut tutkia sen tehoa sinänsä, vaan määrittää tämän siirtymäprotokollan soveltuvuus, erityisesti lyhennetyn elimistöstä poistumisajan turvallisuus ja siedettävyys.
Tapauskirjoittajat totesivat lopuksi, että heidän sarjassaan arvioitu siirtymäprotokolla ei välttämättä ole ainoa tutkimusprotokolla, jota voitaisiin käyttää näillä potilailla. Tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että nämä potilaat voidaan siirtää ekulitsumabihoitoon 10-14 päivän kuluttua viimeisestä IVIG-infuusiosta ilman merkittäviä turvallisuusongelmia ja hoitotulokset paranevat kliinisesti merkittävästi.
1. Levine TD: lyhennetyn siirtymäajan turvallisuus siirryttäessä laskimonsisäisestä immunoglobuliinista ekulitsumabiin potilailla, joilla on hoitoresistentti myastenia gravis: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (ekulitsumabi) injection; valmisteyhteenveto
3. Howard JF Jr., et al: Satunnaistettu, lumekontrolloitu faasin II kaksoissokkotutkimus ekulitsumabilla potilailla, joilla oli refraktorinen yleistynyt myastenia gravis. Lihashermo, 2013; 48: 76-84
4. Howard JF Jr., et al: REGAIN Study Group: Safety and efficacy of ekulitsumab in anti-acetylcholine receptor vasta-aine-positive refraktorable generalised myasthenia gravis (REGAIN): a faasi 3, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monikeskustutkimus. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986
5. Silvestri NJ, Wolfe GI: hoito-tulenkestävä myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78
6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Myasthenia gravis: alaryhmän luokittelu ja terapeuttiset strategiat. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36
7. Suh J, et al: Clinical characteristics of refraktorary myasthenia gravis patients. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60
8. Alabdali M, et al: Intravenous immunoglobuline as treatment for myasthenia gravis: Current evidence and outcomes. Expert Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65
9. Gajdos P, et al: myasthenia gravis-immunoglobuliini laskimoon. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277
10. Hellmann MA, et al: myasthenia gravis-hoidon ylläpitäminen IVIG-hoidolla ei vaikuta taudin aktiivisuuteen. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42
11. Mantegazza R, Antozzi C: kun myasthenia gravis katsotaan tulenkestäväksi: kliiniset opasteet ja hoitostrategiat. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134
12. Guptill JT, et al: Cost analysis of myasthenia gravis from a large U. S. insurance database. Lihashermo, 2011; 44: 907-11
13. Heatwole C, et al: Plasma vaihto vs. laskimoon immunoglobuliini myasthenia gravis kriisi: Akuuttien sairaalakustannusten vertailututkimus. J Clin Neuromuskul Dis, 2011; 13: 85-94
14. Guo Y, et al: immunoglobuliinihoidon haittavaikutukset. Front Immunol, 2018; 9: 1299
15. Howard jfj: Myasthenia gravis: komplementin rooli neuromuscular Junctionissa. Ann NY Acad Sci, 2018; 1412: 113-28
16. Davis J: Ekulitsumabi. Am J Health Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15
17. Rother RP, et al: Discovery and development of the complement inhibitor ekulitsumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol, 2007; 25: 1256–64
18. Zinman L, et al: IV immunoglobuliini in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurologia, 2007; 68: 837-41
19. Burns TM, et al: MG Composite: pätevä ja luotettava tulos mittari myasthenia gravis. Neurologia, 2010; 74: 1434-40
Levine on Grifolsin, CSL Behringin ja Alexionin kaiutintoimistojen jäsen. Hänellä on taloudellisia intressejä Corinthian Reference Labs ja Cutaneous Neurodiagnostic Labs ja toimii konsulttina Nufactor.
Secondary Source
Am J Case Report
Source Reference: Levine TD ”Safety of an shorted Transition Period When Switching From environmental Immunoglobuline to Ekulitsumab in Patients with Treatment-Refraktorary Myasthenia Gravis: a Case Series” © Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970.
