6, 1. SGLT2: n estäjät
SGLT2 on erittäin spesifinen (useiden tekijöiden mielestä sitä esiintyy vain) munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa verrattuna SGLT1: een tai GLUT2: een, joten se on suositeltava kohde spesifisemmille munuaisten farmakologisille toimenpiteille. Siksi ajatus SGLT2: n toimintaan puuttumisesta on saanut paljon huomiota .
SGLT2-kuljettajaproteiinin esto ”Nollaa” reabsorptiojärjestelmän alentamalla glukosurian kynnystä, mikä johtaa hyperglykemian korjaantumiseen . Verensokeritason alentaminen voi parantaa insuliiniresistenssiä lihaksissa lisäämällä insuliini-signalointia, GLUT4-ja glykogeenisyntaasiaktiivisuutta .
SGLT2: n estäjien historia alkaa vuodesta 1835, jolloin floritsiinia löydettiin omenapuun juurikuoresta . Monta vuotta sen jälkeen se todettiin epäspesifiseksi SGLT1: ksi ja SGLT2: ksi ja se voisi lisätä glukosuriaa ja vähentää verensokeria ja normalisoida insuliiniherkkyyttä T2DM: n pankreatektomisoidussa eläinmallissa . Siitä ei kuitenkaan voinut tulla diabeteksen hoitoa lukuisten sivuvaikutusten vuoksi. Koska se ei ole selektiivinen ja estää SLGT1: tä suoliston siveltimen rajalla, se voi aiheuttaa vakavia ongelmia ravinnon glukoosin imeytymisen suhteen. Sglt1: n esto voi johtaa glukoosi–galaktoosi-imeytymishäiriöön ja aiheuttaa ripulia, tapahtumia, jotka tapahtuvat luonnollisesti SGLT1: n puutoksessa . Lisäksi suolessa floritsiini imeytyy huonosti ja hydrolysoituu nopeasti glut1: tä salpaavaksi floretiiniksi, mikä aiheuttaa häiriöitä glukoosin otossa useissa kudoksissa . Tämän jälkeen on kehitetty erittäin spesifisiä SGLT2: n estäjiä joidenkin näiden puutteiden korjaamiseksi.
Ellsworth ja muut löysivät C-aryyliglykosidien ryhmän, johon kuuluvat dapagliflotsiini ja kanagliflotsiini . Ne ovat vastustuskykyisiä β-glukosidaasientsyymien tuottamalle hajoamiselle ruoansulatuskanavassa. Lisäksi dapagliflotsiini on erittäin herkkä SGLT2: lle verrattuna SGLT1: een, mikä estää munuaisten glukoosin takaisinimeytymisen lähes 40-50%: lla. Tämän hoidon avulla ne voivat erittyä jopa 80-85 g glukoosia päivässä . Kliiniset tutkimukset, joissa arvioitiin dapagliflotsiinihoitoa joko monoterapiana tai yhdessä metformiinin tai insuliinin kanssa T2DM: ää sairastavilla potilailla, ovat osoittaneet dapagliflotsiinin tehon glukoosi-ja HbA1c-pitoisuuksien alenemisessa . Runsasrasvainen ateria ei vaikuta dapagliflotsiinin farmakokinetiikkaan eikä hyötyosuuteen, eikä ole raportoitu yhteisvaikutuksista useiden muiden T2DM: n hoidossa käytettyjen lääkkeiden kanssa .
kanagliflotsiinia analysoivat ihmiskokeet ovat rajoitetumpia kuin dapagliflotsiinia. On osoitettu, että molemmilla lääkkeillä on samanlaiset terapeuttiset ominaisuudet . Kanagliflotsiini voi aiheuttaa merkittävän, annoksesta riippuvan munuaisten glukoosikynnyksen laskun noin 60 mg/dl (3, 33 mmol/l) .
on olemassa lukuisia muita SGLT2-estäjiä, kuten sergliflotsiini, remogliflotsiini, ipraglifotsiini ja empagliflotsiini. Joitakin niistä, kuten ipraglifotsiinia ja empagliflotsiinia, testataan faasin III tutkimuksissa ja ne lupaavat erittäin hyviä tuloksia, kun taas muut yhdisteet ovat pettyneet kliinisissä tutkimuksissa mahdollisten sivuvaikutusten (sergliflotsiini) tai β-glukosidaasientsyymien (sergliflotsiini ja remogliflotsiini) hydrolyysiherkkyyden vuoksi .
kuten jo mainittiin, FRG-diagnoosin saaneet potilaat erittivät usein enemmän glukoosia virtsaan lähes 120 g vuorokaudessa. On epäselvää, miksi SGLT2-estäjähoidolla ei saavuteta samaa glukosuriatasoa edes käytettäessä enimmäisannoksia. Lisäksi SGLT2-null-hiiret voivat imeytyä uudelleen vain kolmannekseen suodatetusta glukoosista, mutta dapagliflotsiinia käyttävät koehenkilöt reabsorboivat ~50% suurimmilla annoksilla. Lisäksi ei-selektiivinen inhibiittori floritsiini estää reabsorption kokonaan. Yksi mahdollinen selitys voi olla se, että SGLT1: llä on suurempi rooli munuaisessa kuin aiemmin kuviteltiin . On joitakin teorioita, jotka sisältävät antisense nukleotidi tekniikka tyrmätä SGLT2, jotta saavutetaan suurempi salpaus glukoosin reabsorptio kuin SGLT2 inhibition. Alustavat tiedot T2DM: ää sairastavilla ihmisillä, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, osoittavat, että SGLT2: n esto määrittää suhteessa vähemmän glukosuriaa kuin potilailla, joilla munuaistoiminta on säilynyt . Nämä tulokset vahvistavat, että alhaiseen GFR: ään T2DM: ää sairastavilla potilailla liittyy vastaava tubulusten absorptiokyvyn menetys, joka on odotettavissa oleva seuraus nefronin menetyksestä .
T2DM: n hyperglykemian alentaminen estämällä glukoosin takaisinimeytymistä on moninaista. Yksi niistä edustaa SGLT2-estäjien aktiivisuutta, joka ei ole riippuvainen haiman β-solujen toiminnasta, joka heikkenee ajan myötä. Tämä on ainoa lääkeryhmä, joka esittää tämän vaikutusmekanismin. Muut lääkkeet, kuten insuliinin eritystä lisäävät aineet ja insuliiniherkistäjät (tiatsolidiinidionit ja metformiini), riippuvat insuliinin erityksestä. Niiden insuliinivaikutuksen riippumattomuus osoittaa, että hypoglykemiariski on hyvin pieni .
tämän seurauksena maksa voi reagoida indusoituun glykosuriaan lisäämällä glukoosin vapautumista. Lisääntyneen glukoosin erityksen mekanismia maksassa ei tunneta hyvin. Plasman glukoosin suhteellisen pieni lasku mutta myös insuliinipitoisuuden suhteellisen pieni lasku voimakkaan glykosurian jälkeen voi stimuloida endogeenista glukoosin vapautumista. Muita lisämekanismeja ei suljeta pois. Lisäksi SGLT2-estäjillä hoidetuilla T2DM-potilailla glukoosintuotanto ei yleensä laske riittävästi normaalien glukoosiarvojen saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi . Glukoosiaineenvaihdunnan sopeutuminen massiiviseen glykosuriaan vaatii lisätutkimuksia.
osmoottinen diureesi liittyy glykosuriaan. Yleensä havaitaan virtsanerityksen lisääntymistä akuutin SGLT2-eston yhteydessä; kun taas SGLT2-estäjien krooniseen antoon liittyy 200-600 ml: n ylimääräinen virtsamäärä päivässä. Tämän seurauksena hematokriittiarvojen nousua havaitaan, mutta se on kohtalaista ja volyymivajeen kliinisiä oireita, kuten takykardiaa ja ortostaattista hypotensiota, esiintyy harvoin .
SGLT2-estäjät määrittävät glukoosin ja natriumin takaisinimeytymisen eston ja myös natriureesia esiintyy. Seerumin natriumpitoisuuden muutokset eivät ole yleisiä kroonisen SGLT2-eston yhteydessä, koska nefronitasolla natriumin reabsorption väheneminen proksimaalisessa segmentissä määrää natriumin kulkeutumisen lisääntymisen jukstaglomerulaariseen laitteeseen ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) estyminen tapahtuu. Runsassuolaista ruokavaliota noudattavilla kokeellisilla diabeettisilla rotilla SGLT2-esto voisi estää verenpaineen nousua. Tätä vaikutusta voidaan torjua RAAS-järjestelmän aktivaatiolla, jos liiallisen diureesin seurauksena ilmenee volyymivajetta. SGLT2-esto T2DM-potilailla määrittää myös verenpaineen alenemisen (2-5 mmHg). Mahdollisia selityksiä voivat olla tehostettu natriuresis ja RAAS deaktivointi . Koska useimmat henkilöt, joilla on T2DM myös korkea verenpaine, tämä vaikutus on erittäin tärkeä kliinisessä käytännössä.
useissa faasin III kliinisissä dapagliflotsiinitutkimuksissa raportoitiin seerumin virtsahappopitoisuuksien alenemisesta . Natriumia ja uraattia käsitellään yhdessä useissa fysiologisissa olosuhteissa ja myös vastauksena useisiin lääkkeisiin, kuten diureetteihin ja verenpainelääkkeisiin. Useat natriumriippuvaiset fosfaattikuljettajat voivat myös erittää uraattia virtsaan. Siksi SGLT2-estäjien määrittämän uraatin erittyminen selittyy tällä mekanismilla. GLUT9 saattaa olla vaihtoehtoinen selitys. GLUT9 edustaa antiporteria, joka vaihtaa glukoosia virtsahappoon; hänen kaksi isoentsyymiä toimivat yhdessä imemään glukoosia takaisin tubuluslumenista vastineeksi virtsahaposta .
toinen tärkeä SGLT2: n estovaikutus on laihtuminen. Kliinisissä tutkimuksissa T2DM–potilailla on raportoitu painon laskua 2, 5-4, 0%. Aluksi tämä laihtuminen johtuu pääasiassa nestevajaus, mutta pian sen jälkeen näkyy menetys ihonalaisen ja sisäelinten varastot rasvakudoksen. Tämä vaikutus johtuu tärkeästä kalorien menetyksestä virtsan kautta. Kehon laihtuminen pysyy kuitenkin vakiona useiden kuukausien hoidon jälkeen .
kliinisesti yleisin ja ei-toivottu SGLT2-estäjien vaikutus on korkea virtsatietulehdusten esiintyvyys. Näitä infektioita havaittiin useammin naisilla kuin miehillä, jotka käyttivät SGLT2-estäjiä, ja niitä esiintyy herkillä henkilöillä, kuten postmenopausaalisilla naisilla, joilla on ollut virtsatietulehduksia tai huono hygienia. Mielenkiintoista on, että tutkimuksissa , joissa dapagliflotsiinia annettiin yhdessä metformiinin kanssa, ei havaittu merkitsevää eroa virtsatietulehdusten esiintyvyydessä plasebo-ja hoitoryhmien välillä, kun taas potilailla, jotka saivat dapagliflotsiinia insuliinin lisäksi, ero oli merkittävä . Tämä saattaa selittää tämän haittavaikutuksen mahdollisesti lisääntyneen riskin potilailla, joilla on pitkälle edennyt T2DM (kun immuunitoiminta voi olla puutteellista) .
urogenitaalisten infektioiden esiintyvyys yleensä vähenee ajan myötä pitkäaikaishoidossa, kun sopeutuminen hoitoon asennetaan tai alttiiden henkilöiden poissulkeminen ajan myötä ilmenee. Vielä tärkeämpää, infektiot ylempien virtsateiden, jotka ovat yleensä vakavampia kuin alempien virtsateiden, eivät ole yleisiä, vaikka raportoitu potilaan altistuminen on tällä hetkellä liian rajoitettu sulkea pois tämän haittavaikutuksen .
toinen raportoitu tapahtuma oli hyvin pieni, mutta johdonmukainen PTH: n pitoisuuden nousu (<2.0 ng / l) yhdessä kohonneen plasman fosfaattipitoisuuden kanssa. Lisääntynyt PTH saattaa viitata lievään sekundaariseen lisäkilpirauhasten liikatoimintaan, mutta toistaiseksi käytettävissä olevat tutkimukset tarjoavat hyvin vähän tietoa SGLT2-estäjien pitkäaikaisista vaikutuksista luun aineenvaihduntaan, tehden tilaa muille kliinisille tutkimuksille tästä tärkeästä asiasta.
dapagliflotsiinihoitoa saavilla T2DM-potilailla on raportoitu useita virtsarakon syöpä-ja rintasyöpätapauksia . Suurentuneen rinta-tai virtsarakon syövän riskin arvioimiseksi tarvitaan tutkimuksia, joissa on mukana suuri määrä potilaita, joilla on erilaisia SGLT2-estäjiä .
teoreettiseen turvallisuuteen ja siedettävyyteen liittyy myös munuaisten toiminnan heikkeneminen . Vaikka toistaiseksi ei ole tietoa siitä, että SLGT2-estäjät määrittäisivät tai olisivat vastuussa munuaisten toiminnan heikkenemisestä, harvat kliiniset tutkimukset, joissa näitä lääkkeitä tutkitaan, ovat suhteellisen lyhytkestoisia (6-12 kuukautta). Lisäksi useat kirjoittajat spekuloivat, että SGLT2-estäjillä voi olla tärkeä rooli diabeettisen nefropatian estämisessä. Ensinnäkin parantunut veren sokeritasapaino vähentää diabeettisen nefropatian ja muiden diabeettisten komplikaatioiden riskiä . Toiseksi lisäämällä natriumin määrää jukstaglomerulaarisessa laitteessa SGLT2-estäjien käyttö voi määrittää suojaavan vaikutuksen munuaisiin riippumatta glukoosin vähenemisestä.
T2DM: ssä proksimaaliseen tubulukseen imeytyvän glukoosin ja natriumin suuri määrä vähentää jukstaglomerulaariseen laitteeseen toimitettavan natriumin määrää. Siten glomerulo-tubulaarinen takaisinkytkentärefleksi aktivoituu; tämä johtaa suureen munuaisten plasmavirtaukseen, glomerulusten sisäisen paineen lisääntymiseen ja kohonneeseen GFR: ään. Kaikki nämä prosessit voivat indusoida normaalin suolan toimituksen jukstaglomerulaariseen laitteeseen; tämä voi kuitenkin johtaa lisääntyneeseen glomerulaariseen paineeseen. Kaikki nämä muutokset munuaisten hemodynaamisessa johtavat munuaisten hypertrofiaan ja lopulta tulosta edustaa diabeettinen nefropatia . SGLT2-estäjät voivat estää diabeettista nefropatiaa estämällä glomerulusten ja tubulusten takaisinkytkentärefleksin ja siten lisäämällä natriumin toimitusta distaaliseen nefroniin . Tämä hoito on kuitenkin vasta-aiheinen potilailla, joiden arvioitu GFR (eGFR) on <45 mL/min/1, 73 m2, ja sitä tulee käyttää pienemmillä EGFR-annoksilla 45-60 mL/min/1, 73 m2 . Uusien kliinisten tutkimusten odotetaan arvioivan SGLT2-estäjien tehoa ja turvallisuutta.
tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä yhdistyy lukuisia vikoja monissa kudoksissa. Siksi ei ole olemassa yhtä diabeteslääkettä, joka voisi kompensoida kaikki aineenvaihdunnan häiriöt, ja diabeteksen hyvä hoito edellyttää useiden lääkkeiden käyttöä yhdessä. Koska SGLT2: n estäjät ovat farmakokineettisiä ja niillä on erityinen vaikutusmekanismi, niitä voidaan käyttää monoterapian lisäksi myös yhdistelmähoitona tällä hetkellä saatavilla olevien diabeteslääkkeiden kanssa .
