FOSFATONIINIT
fosfaatin reabsorptiota munuaistubuluksessa säätelevät useat aineet, joita kutsutaan yhteisesti fosfatoniineiksi (Kuva 3-1). Fosfaturoimisaineita on havaittu terveiden henkilöiden seerumissa ja potilailla, joilla on X-linkitetty hypofosfateeminen riisitauti (XHR), mikä johtuu Fex: n (fosfaattia säätelevä geeni, jolla on homologioita X-kromosomissa sijaitseville endopeptidaaseille) koodaamassa kalvoon sitoutuneessa 749-aa-endopeptidaasissa. Niitä on havaittu myös potilailla, joilla on autosomaalisesti dominoiva hypofossifateeminen riisitauti (ADHR-OMIM 193100), johtuen fgf23: n aktivoivista mutaatioista, ja potilailla, joilla on kasvaimen aiheuttama osteomalasia, jossa on havaittu fgf23: n ja muiden fosfatuuriaineiden lisääntynyt tuotanto.38, 39
fosfaatinkuljetuksen estyminen munuaisissa johtaa hyperfosfaturiaan ja hypofosfatemiaan. Ne myös estävät 25-hydroksi-D-1a-hydroksylaasin aktiivisuutta, mikä johtaa synteesin heikkenemiseen ja siten sopimattoman normaaliin tai alhaiseen kalsitriolin pitoisuuteen seerumissa ja heikentyneeseen fosfaatin imeytymiseen suolistossa.40 fosfatoniineista parhaiten tunnettu on FGF23, joka syntyy 251-aa: NA, jonka 24-aa-signaalijakso on translationaalisesti glykosyloitu. Sitä ilmentävät pääasiassa osteoblastit ja osteosyytit ja vähäisemmässä määrin aivot, kilpirauhanen, PTG, kateenkorva, sydän/luustolihas, maksa ja suolisto. Osteoblasteissa FGF23: n ilmentymistä tehostaa VDR: n kautta vaikuttava kalsitrioli, ja sitä modifioi kondrosyyttijohdannainen erittyvä tekijä, jota ei vielä tunneta.41,42
FGF23 indusoi munuaisten fosfaatin kuihtumista SLC34A1: n, Na+-HPO42-kotransporterin, alasäätelevän ilmentymän kautta proksimaalisen munuaistiehyen apikaalisessa tai luminaalisessa kalvossa ilmaistuna. Se myös vähentää slc34a3: n koodaaman munuaistiehyeen na+-HPO42− kotransporterin ja CYP27B1: n koodaaman 25-hydroksi-D-1a-hydroksylaasin ilmentymistä. FGF23 vaikuttaa sitoutumalla tyrosiinikinaasi FGF-reseptorien 1, 2 ja 3 c-isoformiin. FGFRs-reseptoria koodaavat geenit koostuvat 19 eksonista, jotka voidaan vaihtoehtoisesti yhdistää sisällyttämään tai sulkemaan pois eksoni 8 tai eksoni 9 (koodaa FGF-reseptorin kolmatta solunulkoista immunoglobuliinin kaltaista domeenia, mikä auttaa määrittämään reseptorin sitoman ligandin). Kun ekson 8 sisältyy mRNA-transkriptioon, muodostuu fgfr: n β-isoformi. Kun ekson 9 sisältyy transkriptioon, syntyy c-isoformi. Vaikka on todennäköistä, että FGF23 sitoutuu useisiin fgfr c-isoentsyymeihin, monikäyttöisen klotho-proteiinin on raportoitu muuttavan fgfr1: n(IIIc) erityiseksi fgf23-reseptoriksi munuaiskudoksessa.38,43 voimakkaasti sulfatoidut glykosaminoglykaanit helpottavat ligandireseptoreiden vuorovaikutusta.
FGF23 on mitattavissa normaaleissa aikuisten seerumeissa, joiden keskimääräinen pitoisuus on 29 pg/mL eikä korreloi iän tai sukupuolen kanssa. Sen pitoisuus on kääntäen verrannollinen fosfaatin pitoisuuteen, ja arvot nousevat, kun ravinnon fosfaatti lisääntyy ja laskee fosfaattirajoituksella.38 seerumin Fgf23-arvot ovat koholla potilailla, joilla on XHR, ADHR, kasvaimen aiheuttama osteomalasia ja hypofosfatemiaan liittyvä kuituinen dysplasia. ADHR-potilailla fgf23: n gain-of-function-mutaatiot (esim.Arg179Trp) aiheuttavat resistenssin Arg179: n ja Ser180: n välillä normaalisti pilkkovan proteiinin hajoamiselle. Potilailla, joilla on kasvaimen aiheuttama osteomalasia, fgf23: n tuotanto lisääntyy huomattavasti.
seerumin FGF23-pitoisuudet ovat koholla myös XHR: n Hyppyhiirimallissa. FGF23 voi olla Fex-entsymaattisen aktiivisuuden substraatti, mutta on epäselvää, onko se tämän entsyymin endogeeninen substraatti.40,44 Hyp-hiirellä fgf23: n biallelinen ”tyrmäys” kumoaa hypofosfatemian ja suhteellisen kalsitriolin puutteen—mikä viittaa siihen, että FGF23: lla on perustavanlaatuinen patogeeninen merkitys XHR: ssä. Familiaalisessa tumoraalikalsinoosissa (OMIM 211900) fgf23: n toiminnan menetys johtaa fgf23: n nopeutuneeseen solunsisäiseen hajoamiseen, joka estää ehjän proteiinin erityksen-mikä johtaa fosfaatin munuaiserityksen vähenemiseen, hyperfosfatemiaan, suhteellisen suureneviin kalsitriolipitoisuuksiin ja diffuusiin kohdunulkoiseen kalkkeutumiseen.38, 45
Hypofosfateemiseen osteomalasiaan liittyvät kasvaimet ilmentävät myös FRP4: ää (pörröistä sukua olevaa proteiinia-4), MEPE: tä (solunulkoista fosfoglyproteiinia) ja FGF7: ää—joilla kaikilla on fosfaturaalisia ominaisuuksia.38,46 FRP4 on erittyvä 346-aa-glykosyloitu proteiini, joka jakaa solunulkoisen transmembraanireseptorien rakenteen. Pörröisten reseptorien luonnollisia ligandeja ovat Wnt-proteiinit ja niiden koreseptoreita ovat solun pinnan matalatiheyksiset lipoproteiinireseptoreihin liittyvät proteiinit (LRP-5/6). Nämä heterotrimeeriset kompleksit stabiloivat solunsisäistä β-kateniinia ja siihen liittyviä signaalinsiirtojärjestelmiä ja ovat välttämättömiä luun muodostumiselle (vide infra).
erittynyt FRP4 toimii” houkutuslintureseptorina”, joka kilpailee pörröisen reseptorin kanssa sitoutuessaan Wnt: hen, estäen näin tämän reseptorin toimintaa. FRP4 ilmenee luusoluissa ja suurina määrinä kasvaimissa, joihin liittyy osteomalasiaa. Terveillä aikuisilla keskimääräinen seerumin FRP4-pitoisuus on 34 ng/mL. FRP4 estää natriumista riippuvaisen munuaistiehyeen fosfaatin reabsorption estämällä Wnt-signalointia, mikä johtaa hypofosfatemiaan. Se myös vähentää 25-hydroksi-D3-1α-vitamiinia koodaavan geenin ilmentymistä.hydroksylaasi.40 MEPE ilmaistaan ensisijaisesti osteoblasteilla, osteosyyteillä ja odontoblasteilla—sekä hypofosfateemiseen osteomalasiaan liittyvillä kasvaimilla. Se koodaa 525-aa 58-kDa-proteiinia, joka kuuluu lyhytintegriinia sitovaan ligandeja vuorovaikuttavaan glykoproteiiniperheeseen, joka sisältää myös osteopontin. MEPE moduloi osteoblastin ja osteoklastien toimintaa ja voi sekä estää että tukea luun mineralisaatiota.Vaikka MEPE pystyy estämään natriumista riippuvaisen munuaistubulusfosfaatin reabsorption, sen rooli fosfaattimetaboliassa voi olla monimutkaisempi, koska MEPE: n tyrmäys hiirillä lisää luumassaa muuttamatta seerumin fosfaatti-tai kalsitrioliarvoja.47 MEPE liittyy phex: ään ja voi toimia sen substraattina osteoblastipinnalla.44
