niiden potilaiden elossaoloaika, joilla oli villin tyypin metastasoitunut kolorektaalisyöpä, on sama setuksimabi-ja Bevasitsumabihoidon jälkeen sekvenssistä riippumatta-retrospektiivinen yhden keskuksen tutkimus

Abstrakti

tavoite: Tutkittaessa villityypin Kras-metastasoitunutta kolorektaalisyöpää (mCRC) sairastavien potilaiden kokonaiselinaikaa, kun he ovat saaneet peräkkäin sekä bevasitsumabia että setuksimabia hoidon aikana.

menetelmät: 26 mCRC-potilasta, jotka saivat sekä bevasitsumabia että setuksimabia Sun Yat-senin yliopistollisessa ruoansulatuskanavan sairaalassa, analysoitiin jälkikäteen. Ryhmä A (n = 8) koostui potilaista, jotka saivat ensin bevasitsumabia, ja ryhmä B (n = 18) potilaista, jotka saivat ensin setuksimabia. Objektiivista vastetta, taudin etenemisvapaata elinaikaa ja kokonaiselinaikaa verrattiin.

tulokset: lähtötason ominaisuudet näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti samanlaiset. Objektiivinen vaste A-ryhmässä oli 62, 5% ja B-ryhmässä 66, 6% (P = 0, 132). Taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli A-ryhmässä 13 kuukautta ja B-ryhmässä 10 kuukautta ( P = 0, 798). Kokonaiselinajan mediaani oli 42 kuukautta koko kohortissa, 44 kuukautta ryhmässä A ja 39 kuukautta ryhmässä p B ( P = 0, 862). <40-vuotiailla potilailla elossaoloaika oli huonompi kuin ≥40-vuotiailla (22 vs. 44 kk; P = 0, 029). Potilailla, joilla oli synkroninen etäpesäke, oli huonompi eloonjääminen kuin niillä, joilla oli metakroninen etäpesäke (saavuttamaton ja 36 kuukautta, vastaavasti). Monimuuttuja-analyyseissä synkroninen etäpesäke ja ikä pysyivät tilastollisesti merkitsevinä. Synkronisen etäpesäkkeen riskisuhde oli 4, 548 ja TR ≥40-vuotiailla 0, 237.

johtopäätös: potilailla havaittiin pidempi mediaani elossaoloajasta riippumatta kohdennetusta hoitojaksosta, mikä antaa aihetta lisätutkimuksiin.

Johdanto

bevasitsumabi ja setuksimabi ovat kaksi monoklonaalista vasta-ainetta, jotka kohdistavat verisuonten endoteelikasvutekijän reseptoriin ja epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin . Vaikka niillä on erilaiset vaikutusmekanismit, molempia lääkkeitä käytetään rutiininomaisesti yhdessä ensilinjan kemoterapian kanssa potilaille, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä (mCRC) ja Kras-villityypin exon 2-kasvaimia . Näiden kahden vasta-aineen sekä kolmen perinteisen sytotoksisen lääkkeen, kuten fluorourasiilin, oksaliplatiinin ja irinotekaanin, avulla villin tyypin Kras-exon 2 mCRC: tä sairastavien potilaiden elinaika on parantunut huomattavasti, lähestyen 30 kuukautta .

faasin II ja III tutkimuksissa on tehty laajoja tutkimuksia, joissa on tutkittu bevasitsumabihoidon tai setuksimabihoidon aloittamisen vaikutuksia sekä ensimmäisen että toisen linjan hoitona. Kahdessa faasin III tutkimuksessa, joissa bevasitsumabia ja setuksimabia verrattiin suoraan päähän, yritettiin arvioida vaikutuksia, mutta ei päädytty samoihin johtopäätöksiin . FIRE-3-kokeilun suoritti Heinemann et al . siinä verrattiin foliinihappoa, fluorourasiilia ja IRINOTEKAANIPOHJAISTA (FOLFIRI) hoitoa setuksimabiin tai bevasitsumabiin Kras exon 2-tyypin villityypin potilailla . Vaikka objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuudessa ei ollut merkitseviä eroja FOLFIRI-setuksimabi-ja FOLFIRI-bevasitsumabiryhmien välillä, FOLFIRI-setuksimabiryhmässä havaittiin pidempi kokonaiselinaika . Calgb/SWOG 80405-tutkimuksen tulokset tukevat kuitenkin väitettä, jonka mukaan setuksimabi ja bevasitsumabi ovat keskenään vaihdettavissa olevia aineita mCRC: n ensilinjassa . Nämä tutkimukset käynnistivät useita keskusteluja siitä, mikä aiheutti erilaiset tulokset ja miten ohjata kliinistä käytäntöä. Vaikka nämä olivat korkealaatuisia tutkimuksia, molempien haittapuolena on se, että toisen vaiheen hoito, jolla on yhä merkittävämpi rooli mCRC-potilaiden kokonaiselossaoloajan pidentämisessä, ei ollut perusteltua.

tässä tutkimuksessa selvitettiin kokonaiselinaikaa potilailla, jotka saavat peräkkäin sekä bevasitsumabia että setuksimabia.

potilaat ja menetelmät

potilasjoukko

potilaat, joilla oli Kras exon 2 villityypin mCRC ja jotka saivat palliatiivista hoitoa ja jotka saivat sekä setuksimabia että bevasitsumabia jaksoittain, valittiin Sun Yat-senin yliopistollisen ruoansulatuskanavan sairaalan tietokannasta tähän retrospektiiviseen tutkimukseen tammikuusta 2009 huhtikuuhun 2013. Tutkimuksen hyväksyi Sun Yat-senin yliopiston gastrointestinaalisen sairaalan lääketieteen eettinen lautakunta. Lähtötilanteessa kirjattiin klinikopatologisia tekijöitä, kuten sukupuoli, ikä, syövän antigeeni-199 (ca199) – taso, hemoglobiinitaso, karsinoembryoniantigeenin (CEA) taso ja laktaattidehydrogenaasiarvo.

solunsalpaajahoito

doublet-hoito koostui fluorourasiilista (5-FU) (mukaan lukien kapesitabiini) yhdistettynä joko oksaliplatiiniin tai irinotekaaniin ja oli selkärangan solunsalpaajahoito. Yhdessä tämän hoidon kanssa 5, 0 mg/kg bevasitsumabia kahden viikon välein tai 7.Annettiin 5 mg/kg kolmen viikon välein. Setuksimabiannos oli 500 mg / m 2 joka toinen viikko tai 400 mg/m 2 ensimmäisellä viikolla ja 250 mg/m 2 seuraavalla viikolla. Potilaat, jotka käyttivät bevasitsumabia ennen setuksimabia, sijoitettiin ryhmään A; ne, jotka käyttivät setuksimabia ennen bevasitsumabia, sijoitettiin ryhmään B.

KRAS – mutaatioanalyysi

primerit Kras-geenin monistukseen ja Sanger-dideoksiketjun päättymissekvenssiin olivat eteenpäin: 5′-GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ ja käänteinen: 5′ – atgttctaatagtcacatttc-3′ kodonille 12 ja 13. Polymeraasiketjureaktio (PCR) suoritettiin käyttäen mallina 100 ng: n genomista DNA: ta. Jokainen seos sisälsi 10 pmol kutakin pohjamaalia. Reaktioiden kokonaistilavuus oli 31,45 µl .Monistusreaktiot olivat seuraavat: ensimmäinen denaturointisykli 95°C 5 minuutin ajan; 45 jaksoa 94°C 25 sekunnin ajan, 58°C 25 sekunnin ajan, 72°C 25 sekunnin ajan; ja viimeinen jatkojakso 72°C: n lämpötilassa 10 minuutin ajan. Tämän jälkeen PCR-tuotteet puhdistettiin ja niille tehtiin suora sekvensointi automaattisella sekvensserillä (Abi-3730 geneettinen analyysi, Applied Biosystems).

kliininen arviointi ja seuranta

kaikille potilaille tehtiin rintakehän, vatsan ja lantion TIETOKONEKERROSKUVAUS tai PET/CT–kuvaus lähtötason tietojen keräämiseksi, ja heidät arvioitiin uudelleen 1, 5-3 kuukauden välein kliinisten oireiden ja lääkäreiden päätösten mukaan. Edellä mainittujen testien lisäksi arvioinnit koostuivat asiaankuuluvasta sairaushistoriasta, lääkärintarkastuksesta, verisolumääristä, veren kemian arvioinnista, CEA: sta ja ca190: stä. RECIST 1.1-kriteereitä käytettiin tehon määrittelyyn täydellisenä vasteena (CR), osittaisena vasteena (PR), stabiilina sairautena (SD) ja taudin etenemisenä (PD). Taudin etenemisestä vapaa elinaika (Progression-free survival, PFS) määriteltiin ajaksi hoitopäivästä taudin etenemisen tai kuoleman päivämäärään sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Kokonaiselossaoloaika (Overall survival, OS) määriteltiin ajaksi mCRC-diagnoosin päivämäärästä kuolemaan.

Tilastoanalyysit

Tilastoanalyysit tehtiin SPSS 17.0-menetelmällä. Kategoriset tiedot analysoitiin Fisherin tarkkojen testien avulla. Jatkuva aineisto analysoitiin opiskelijan t-testin avulla. Eloonjäämiskäyrät luotiin Kaplan–Meierin menetelmällä ja univariate survival-jakaumia verrattiin log-rank-testillä. Yksi-ja monimuuttujamallien riskisuhteet (HR) ja 95%: n luottamusvälit (CIS) laskettiin COX: n suhteellisten vaarojen regressiolla. Kaikki ilmoitetut P-arvot ovat kaksipuolisia, ja p-arvoja < 0, 05 pidetään tilastollisesti merkitsevinä.

tulokset

potilastiedot

26 potilasta, joista 9 oli naisia ja 18 miehiä, otettiin palvelukseen. Iät vaihtelivat 26-74 vuoden välillä ja mediaani-ikä oli 48 vuotta. Yhdellätoista potilaalla oli alkudiagnostiikassa enemmän kuin kaksi sairauteen liittyvää elintä. Kahdeksan potilasta aloitti bevasitsumabihoidon (ryhmä A) ja 18 potilasta sai setuksimabia (ryhmä B). Lähtötason ominaisuudet eivät poikenneet merkitsevästi näiden kahden ryhmän välillä iän, sukupuolen, erilaistumisen, elinten, synkronisen etäpesäkkeiden ja CEA-tason suhteen ( Taulukko 1 ).

objektiivinen vaste

hoitovaste todettiin yhdellä potilaalla (12, 5%) ja PR-arvo neljällä potilaalla (50%) ryhmässä A. ryhmässä B ei todettu kroonista munuaisten vajaatoimintaa, mutta 12 potilaalla 18: sta (66.6%) potilaista. Objektiivisessa vasteessa ei ollut merkitsevää eroa ( P = 0, 132). Kummassakaan ryhmässä ei kirjattu yhtään PD: tä.

taudin etenemisvapaa elinaika

kohortin seuranta-ajan mediaani oli 31 kuukautta. Kaikilla potilailla oli PFS, eikä PFS: ssä ollut eroa näiden kahden ryhmän välillä. PFS: n mediaani A–ryhmässä oli 13, 0 (95%: n luottamusväli: 7, 5–18, 5) ja B-ryhmässä 10, 0 (95%: n luottamusväli: 6, 5-13, 5) (P = 0, 798; Kuva 1 ).

kokonaiselinaika

KOKONAISELINAJAN mediaani kokonaiselinaika oli 42 kuukautta (95%: n luottamusväli: 32–51, 99) ja 44 kuukautta (95%: n luottamusväli: 10, 7-73.3) ryhmässä A ja 39 kuukautta (95%: n luottamusväli: 20, 8–57, 2) ryhmässä B. näiden kahden ryhmän välillä ei ollut merkitsevää eroa ( P = 0, 862; kuva 2 ). Alaryhmäanalyysi sen sijaan osoitti, että ≥40–vuotiailla potilailla oli merkitsevästi parempi käyttöjärjestelmä kuin <40–vuotiailla, mediaani oli 44 kuukautta (95%: n luottamusväli: 34, 4-53, 6) ja 22 kuukautta (95%: n luottamusväli: 11, 7-32, 3) (P = 0, 029; Kuvio 3 ). Potilailla, joilla oli synkroninen etäpesäke (mediaani OS: 36 kuukautta, 95%: n luottamusväli: 19, 7–52, 3), oli huonompi eloonjääminen kuin niillä, joilla oli metakroninen etäpesäke (mediaani OS ei saavutettu, P = 0, 038; Kuva 4 ). Kun Ikä, erilaistuminen, cea-taso, mukana olevat elimet ja synkroninen tai ei-synkroninen etäpesäke analysoitiin monimuuttuja-analyyseillä, synkroninen etäpesäke ja ikä pysyivät merkittävinä. Synkronisen etäpesäkkeiden HR oli 4, 548 (95% CI 1:.147–18, 034), ja riskisuhde ≥40-vuotiailla oli 0, 237 (95%: n luottamusväli: 0, 060-0, 928).

Keskustelu

solunsalpaajahoitojen ja monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmät ovat osoittaneet tehonsa mCRC-potilaiden kliinisten hoitotulosten parantamisessa ja tuloksena oli kokonaiselinaika > 30 kuukautta . Villityypin Kras-potilailla setuksimabilla tai bevasitsumabilla alkavaa hoitoa on kuitenkin tutkittu laajasti faasin II ja III tutkimuksissa sekä ensimmäisen että toisen linjan hoitona. Edellyttäen, että tiedetään kasvaimen KRAS-status, kohdelääke, johon ensilinjan solunsalpaajahoitoa voidaan yhdistää, tulisi silti valita potilaan ja lääkärin arvion perusteella setuksimabin riski-hyöty-suhde verrattuna bevasitsumabin riskisuhteeseen yksittäisillä potilailla.

keskustelu siitä, mikä lääke on parempi, pysyy samana kuin 10 vuotta sitten, jolloin sekä oksaliplatiini että irinotekaani hyväksyttiin mCRC-ensilinjan hoitoon . Taistelu oksaliplatiinin ja irinotekaanin välillä pysähtyi sen jälkeen, kun GERCOR-tutkimus V308 osoitti identtiset tulokset molemmista hoidoista. Pian tämän jälkeen Grohey ja muut rakensivat mallin, joka osoitti, että strategia kaikkien vaikuttavien aineiden saattamiseksi pitkälle edennyttä mCRC: tä sairastavien potilaiden saataville näyttää olevan tärkeämpi kuin irinotekaani – tai oksaliplatiinipohjaisen yhdistelmähoidon käyttö etukäteen . Nykyisen tutkimuksemme tulosten perusteella uskomme, että strategia kaikkien aktiivisten aineiden saataville asettamisesta on edelleen sovellettavissa ja erittäin tärkeä viiden lääkkeen aikakaudella. Kun potilaat altistettiin viidelle vaikuttavalle lääkkeelle riippumatta siitä, mitä vasta-ainetta (bevasitsumabia tai setuksimabia) käytettiin ensin, kokonaiselinajan mediaani oli 42 kuukautta (95%: n luottamusväli: 32-51, 99). Raportoiduissa kliinisissä tutkimuksissa keskityttiin vain ensilinjan hoitoon; toissijaista hoitoa ei määritelty, vaikka se on erittäin tärkeää mCRC-potilaiden kokonaiselinajan kannalta. GERCOR-ryhmän tekemän STRATEGIC-1-tutkimuksen tuloksia, joissa verrataan kahta strategiaa kahden lääkkeen sijaan, ei ole vielä saatavilla.

tuloksemme osoittavat myös, että metakronisilla metastaasipotilailla on merkittävästi parempi eloonjäämisluku kuin synkronisilla etäpesäkkeillä. Metakronisia metastaaseja sairastavien potilaiden kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu viimeisimmän seurannan jälkeen. Tulos on yhdenmukainen muiden raporttien kanssa, mutta johtuuko se ennusteiden eroista vai kemosensitiivisyyseroista, joten lisätutkimuksia on syytä jatkaa. Toinen käyttöaihe on ero mediaanielossaololuvussa Alle 40-vuotiaiden ja yli 40-vuotiaiden potilaiden välillä. Iäkkäiden potilaiden kokonaiselinaika oli parempi, 48 kuukautta, kun taas nuorempien potilaiden kokonaiselinajan mediaani oli vain 22 kuukautta. Se voi johtua siitä, että kasvainsolujen johtuvat nuoremmat potilaat ovat aggressiivisempia biologisia ominaisuuksia; kuitenkin tutkimukset osoittivat kiistanalaisia tuloksia . Fu ym . todettiin, että alle vuotiaiden 35 vuotta, joilla oli diagnosoitu CRC oli huonompi ennuste, koska suurempi osuus pitkälle edenneen vaiheen kasvaimia . Kun vaiheittainen analyysi tehtiin, havaittiin, että nuorilla aikuisilla CRC-potilailla oli huonompi lopputulos vain, jos heillä oli IV vaiheen kasvaimia . Tutkimuksemme osoitti kuitenkin erittäin suuren eron näiden kahden ryhmän välillä (22 vs. 48 kk), mikä korostaa sitä, että nuoremmat potilaat tarvitsevat tehokkaampia hoitoja.

nykyistä tutkimustamme rajoittaa retrospektiivinen analyysi pienellä otoskoolla. Tutkimuksen päätelmät antavat kuitenkin aihetta lisätutkimuksiin.

huomautukset

tutkimusta tuki Kiinan kansallinen Luonnontieteellinen säätiö (nro 81472249)

eturistiriitalausunto : Ei ilmoitettu.