Johdanto
vaikka Hippokrates tunnisti neurologisten poikkeavuuksien ja maksasairauksien välisen yhteyden 500-luvulla eKr, näiden poikkeavuuksien aiheuttava patofysiologinen mekanismi pysyi hämärän peitossa 1800-luvun lopulle saakka. Maksan vajaatoiminta rajoittaa suurina pitoisuuksina neurotoksisten aineiden aineenvaihduntaa. Maksasairauden neurologiset ilmenemismuodot vaihtelevat hienovaraisista mielentilan muutoksista koomaan. Näitä neurologisia muutoksia kutsutaan nimellä HE.
hänellä ja sen yhteydellä dekompensoituneeseen maksasairauteen on merkitystä, koska se vaikuttaa negatiivisesti potilaan ennusteeseen ja elämänlaatuun ja hoito on kallista. Tämä oireyhtymä esiintyy jopa 50%: lla pitkälle edenneestä kirroosipotilaista.1 ensimmäisen HE-jakson jälkeen 1-vuoden elossaololuku on 42% ja 3-vuoden elossaololuku on 23%.2 Vuonna 2003 hänen sairaalakustannuksikseen Yhdysvalloissa arvioitiin 900 miljoonaa dollaria.3
ammoniakki on hermomyrkky, joka laukaisee he-oireyhtymän. Tähän mennessä hoitotavat ovat keskittyneet pelkistämään suolen tuottamaa ammoniakkia sen sijaan, että ne manipuloisivat systeemiseen ammoniakin tuotantoon osallistuvia mekanismeja.
huolimatta rajallisesta määrästä kliinisiä tutkimuksia, joilla on suuri sisäinen validiteetti ja jotka tukevat ei-absorboituvien disakkaridien (NADs) käyttöä HE: n hoidossa, NADs: ia pidetään edelleen valittuina lääkkeinä.4 Lola vähentää ammoniakkipitoisuutta stimuloimalla ureakiertoa ja glutamiinisyntetaasin (GS) ilmentymistä. Kirroosipotilailla GLN: n synteesi GS: n kautta on vaihtoehtoinen reitti ammoniakin detoksikaatiolle.
maksan enkefalopatian patogeneesi
monien vuosien ajan luultiin, että suurin osa elimistön ammoniakista on peräisin typpituotteiden hajoamisesta paksusuolen kasvistossa. Nykyiset todisteet kuitenkin osoittavat, että 85% ammoniakin suolituotannosta on seurausta fosfaatin aktivoimasta glutaminaasiaktiivisuudesta ohutsuolessa.5,6 munuaisella on myös tärkeä rooli ammoniakin syntymisessä, ja se voi vaikuttaa kolmasosaan tai useampaan splanchnic-liikkeeseen vapautuneesta ammoniakista.7
terveillä koehenkilöillä tärkeimmät mekanismit veren ammoniakkipitoisuuden pitämisessä myrkyttömien rajojen sisällä ovat Krebs-kierron kautta tapahtuva urean tuotanto ja GLN: n GS-välitteinen synteesi maksassa.8 kirroosipotilailla maksasolutoiminnan väheneminen ja portosysteemisten suntioiden spontaani syntyminen aiheuttavat hyperammonemian.9 tässä tilanteessa ammoniakin käsittely ja sen muuntaminen myrkyttömäksi yhdisteeksi suoritetaan GLN-synteesin kautta maksassa, aivoissa ja lihaksissa.8,10
ammoniakki läpäisee vapaasti veri-aivoesteen (BBB), ja sitä tarvitaan Gln: n tuottamiseen astrosyyteinä. Glutamaatin imeytyminen astrosyyttiin ja GLN: n tuottaminen glutamaatista ja ammoniakista ehkäisevät terveillä henkilöillä liiallista hermosolujen aktivoitumista.11,12 maksasairaudessa neurologisiin poikkeavuuksiin liittyy matala-asteinen aivoödeema, joka on sekundaarista hyperammonemialle. Hyperammonemiaa sairastavien kirroosipotilaiden Aivot ja selkäydinneste sisältävät liian suuria GLN-pitoisuuksia. Ammoniakin ja Gln: n kertyminen astrosyytteihin johtaa oksidatiiviseen stressiin, vapaiden radikaalien muodostumiseen ja mitokondrioiden ja natriumkanavien toimintahäiriöihin, jotka lopulta lisäävät solunsisäistä osmolaarisuutta aiheuttaen turvotusta ja aivojen toimintahäiriöitä.13-15 näin ollen aivojen GS ei edistä ammoniakin detoksifikaatiota. Lihas GS: n osuus ammoniakin detoksifikaatiossa on kuitenkin huomattava, koska tämä kudos muodostaa merkittävän osan kehon kokonaismassasta, ja näin tuotettu Gln on tärkein substraatti ammoniakin syntymiselle munuaisissa.10,16 Hyperammonemia vähentää ammoniakin vapautumista munuaisista splanchnic-liikkeeseen ja lisää ammoniakin erittymistä virtsaan jopa 70%; eli siitä tulee ammoniakkia erittävä elin ja siksi se on vastuussa tämän neurotoksiinin systeemisestä poistamisesta.10,17
L-ornitiini L-aspartaatin vaikutusmekanismi
kliiniset tutkimukset, jotka tukevat Lolan käyttöä ihmisillä hänen hoitoonsa, alkoivat Saksassa lähes 40 vuotta sitten. LOLA on luonnollisten aminohappojen ornitiinin ja asparagiinihapon suola, ja se tarjoaa keskeisiä substraatteja ammoniakin detoksifikaatioon osallistuville metaboliareiteille.18, 19 Lolan antaminen parantaa psyykkistä tilaa ja vähentää seerumin ja selkäydinnesteen ammoniakkipitoisuutta stimuloimalla ureakiertoa ja Gln: n synteesiä. Lolan antamisen jälkeen plasman ammoniakkitasojen normalisointi tapahtuu samanaikaisesti aivojen vesipitoisuuden vähenemisen kanssa, mikä viivästyttää neurologisten oireiden alkamista.20
ornitiini stimuloi karbamoyylifosfaattisyntetaasi I: n toimintaa ja aspartaatti arginaasin toimintaa luovuttamalla typpeä (Kuva 1). Molemmat näistä entsyymeistä ovat välttämättömiä urean synteesiin. Lolan anto vähentää ammoniakin pitoisuutta plasmassa ja lisää urean pitoisuutta plasmassa, mikä todistaa, että LOLA lisää Krebs-syklin aktiivisuutta.21,22 kun maksan toiminta on heikentynyt, ammoniakki, jota maksa ei voi metaboloida, muuttuu Gln: ksi lihaksessa. Näin Gln toimii myrkyttömänä ammoniakin kuljettajana verenkierrossa.7, 9, 10 Lola-hoidon jälkeen seerumin Gln-pitoisuus nousee lihas-GS: n aktiivisuuden vuoksi. Selkäydinnesteen Gln-ja laktaattipitoisuudet eivät kuitenkaan nouse, mikä ehkäisee aivoödeemaa. Tämä tukee sitä, että LOLA lisää GLN-synteesiä periferiassa.20 ensisijainen mekanismi ammoniakin detoksifikaatiossa kirroosipotilailla on ammoniakin soluunotto, joka poistuu maksasta lihaksen kautta ja muuttuu Gln: ksi lihaksessa.7,16 LOLA tehostaa ornitiini-ja aspartaattitransaminaasien toimintaa glutamaatin tuottamiseksi, joka sitten edistää GLN: n synteesiä GS21: llä (kuva 2).
Ureakierto.
LOLA tehostaa aivojen ja perifeeristen kudosten ornitiini-ja aspartaattitransaminaasien toimintaa glutamaatin tuottamiseksi, mikä edistää Gln: n synteesiä GS: n avulla.
ornitiini kulkee BBB: n läpi, mikä viittaa siihen, että keskushermosto on ornitiinin kohde, mutta mekanismia, jolla se vaikuttaa, ei tunneta. Psyykkisen tilan paraneminen LOLA-hoidon jälkeen ei johdu ornitiinin suorasta vaikutuksesta keskushermostoon, vaan aivojen ammoniakille altistumisen vähenemisestä seerumin ammoniakkipitoisuuden laskun seurauksena.22
teho
koska hänellä todetaan kliininen diagnoosi, psyykkistä tilaa pidetään ensisijaisena hoitotulosmittarina kliinisissä tutkimuksissa. Objektiivinen kliininen arviointi hän on suoritettu analysoimalla hallitseva taajuus elektroenkefalogrammi, P300 auditiivinen herättää potentiaalit ja portosystemic enkefalopatia indeksi (PSEI). Tämä indeksi sisältää aivosähkökäyrän tulokset, NCT (number connection test) – tulokset, asterixis-asteen, seerumin ammoniakkitasot ja mielentilatutkimuksen tulokset. Koska minimaalisella maksan enkefalopatialla (MHE) ei ole kliinisille havainnoitsijoille ilmeisiä ilmenemismuotoja, ensisijainen tulosmittaus perustuu neuropsykologisten ja neurofysiologisten testien tuloksiin.23
hän on joissakin tapauksissa episodinen ja ratkaistu poistamalla laukaiseva tapahtuma, minkä vuoksi on välttämätöntä, että lääke osoittaa tehoa lumelääkettä vastaan, ennen kuin sen vaikutuksia verrataan aktiivisen kontrollin vaikutuksiin. Lolan ylivertaisuus lumelääkkeeseen verrattuna suun kautta otettavana hoitona on osoitettu ihmismalleilla.24-26
Lolan biologinen hyötyosuus on 82,2 ± 28%, 27 ja Stauch, et al.25 tämä tutkijaryhmä vertasi lumelääkkeeseen annetun P. o. Lolan tehokkuutta runsasproteiinisen ruokavalion aiheuttaman hyperammonemian ehkäisyssä 66 potilaalla, joilla oli krooninen I-tai II-asteen HE tai MHE West Havenin kriteerien mukaan. Kahdeksantoista grammaa Lolaa tai 10 grammaa fruktoosia annettiin päivittäin 14 peräkkäisenä päivänä. Ensisijaiset mittaustulokset olivat aterian jälkeinen ammoniakkipitoisuus ja NCT-suorituskyky ja toissijaiset mittaustulokset olivat mielentila ja PSEI. Lola alensi aterian jälkeistä ammoniakkitasoa lumelääkettä paremmin (p
Kircheis ym.19 laskimonsisäisen Lolan vaikutusta verrattiin lumelääkkeen vaikutukseen 126: lla hyperammonemiaa sairastavalla kirroosipotilaalla ja MHE: llä tai luokan I tai II HE: llä West Havenin kriteerien mukaan. LOLA oli lumelääkettä parempi NCT-suorituskyvyn suhteen (p et al.,
MHE: n diagnosointiin käytettiin sekä NCT: tä että elektroenkefalografiaa. Tämä vahvistaa Stauchin havainnon, että mitä suurempi psyykkisen tilan heikentyminen, sitä suurempi vaikutus Lolalla on.
Nadeja pidetään ensisijaisina lääkkeinä hänen hoitoonsa. Nadit vaikuttavat paksusuoleen lyhentäen suoliston läpikulku-aikaa ja alentaen paksusuolen pH: ta, mikä vähentää ionisoimattoman ammoniakin imeytymistä ja lisää bakteerien ammoniakin assimilaatiota.28 koska todisteet osoittavat, että vain 15 prosenttia ammoniakin tuotannosta on peräisin paksusuolesta, NADs: n osuus hyperammonemian vähentämisessä on vähäinen.
suun kautta annetun Lolan tehoa verrattiin laktuloosin tehoon, ja 20 potilasta, joilla oli luokka I tai II hänet satunnaistettiin Po: lla ja muilla potilailla., saada 30 mL laktuloosia tai 9 mg Lolaa suun kautta 2 viikon ajan. Annoksia voisi tutkijan lausunnon mukaan säätää jopa 60 millilitraan laktuloosia ja enintään 18 milligrammaan Lolaa.24 lähtötason ammoniakkipitoisuus laski 120, 4 ± 8, 1: stä 91: een.4 ± 10 µg/dL (p
meta-analyysi, jonka tarkoituksena oli määrittää Lolan teho ja turvallisuus HE29-hoidon hoidossa, sisälsi kircheisin, Stauchin ja Kakan tutkimuksia ja analysoitiin tietoja 212 potilaasta.19, 24, 25 Tämän raportin mukaan lumelääkkeeseen verrattuna LOLA johti HE-taudin kliiniseen paranemiseen (RR, 1, 89; 95%: n luottamusväli, 1, 32-2, 71; p = 0, 0005). Alaryhmäanalyysi osoitti, että Lola oli lumelääkettä parempi luokissa I ja II HE (RR = 1, 87; 95%: n luottamusväli, 1, 30-2, 68; p
päätelmät
tällä hetkellä he-hoito keskittyy pelkästään paksusuolen ammoniakin määrän vähentämiseen. Todisteet kuitenkin viittaavat siihen, että suolistoperäisestä ammoniakista vain 15 prosenttia syntyy paksusuolessa. Siksi ei ole olemassa pätevää perustetta käyttää NADs monoterapiana hänelle. LOLA edistää tärkeimpien ammoniakin detoksifikaatioreittien aktivoitumista ja ammoniakin varastoitumista lihaksiin glutamiinina, myrkyttömänä kantajayhdisteenä. Siksi LOLA osallistuu ammoniakin systeemiseen eliminointiin, mikä tekee siitä erinomaisen terapeuttisen vaihtoehdon.
SP: n biologinen hyötyosuus. Lolan pitoisuus on 82, 2 ± 28%, 27, mikä mahdollistaa sen annostelun tätä reittiä tehoa tinkimättä. P. O. Lolan paremmuudesta lumelääkkeeseen verrattuna on riittävästi näyttöä hänen hoitamisestaan. Stauchin ja Kircheisin tutkimukset viittaavat siihen, että Lolan teho on suurempi oireyhtymän vakavammissa muodoissa, ja Lolan vaikutuksia on syytä tutkia tarkemmin HE-taudin luokissa III ja IV.
kontrolloidut kliiniset tutkimukset, joissa p.o. Lolaa verrattiin tavanomaiseen terapiaan, osoittavat, että LOLA on yhtä tehokas kuin NADs hänen hoidossaan. Hänen tärkein vaikutuksensa ei ole hoitokustannukset, vaan heikentynyt selviytyminen ja elämänlaatu. Lolan anto on osoittautunut tehokkaaksi paitsi hyperammonemian ja taudin vakavuuden vähentämisessä myös potilaan koetun elämänlaadun parantamisessa.
lyhenteet
- •
hepaattinen enkefalopatia.
- •
L-ornitiini-L-aspartaatti.
- •
nad: Nonabsorbable disaccharides.
- •
GS: Glutamiinisyntetaasi.
- •
Gln: Glutamiini.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
