Charlotte Bath
helmikuu 25, 2019
jotkut pitkälle edennyttä pään ja kaulan alueen syöpää sairastavat potilaat saattavat saavuttaa kestävän vasteen immunoterapialla, ja viimeaikaiset tutkimustulokset viittaavat siihen, että ensilinjan immunoterapia saattaa lisätä eloonjäämistä potilailla, joilla on uusiutunut tai metastasoitunut sairaus. Huolta aiheuttaa kuitenkin edelleen se, että valitaan potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät tästä hoidosta, ja hallitaan hoitoon liittyvää toksisuutta. Pään ja kaulan syövän immunoterapian käyttöön liittyviä edistysaskeleita ja huolenaiheita tutkittiin vuonna 2018 järjestetyssä monitieteisessä pään ja kaulan Symposiumissa, jota sponsoroivat Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center ja Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
”meillä on nyt joitakin potilaita, joilla on metastaattinen pään ja kaulan syöpä, jotka ovat 4 vuotta pois immunoterapia, joka aiemmin oli ennenkuulumatonta,” totesi Tanguy Seiwert, MD, apulaisprofessori lääketieteen, osa hematologian ja onkologian, University of Chicago Medicine. Lopulta immunoterapia ” muuttaa kaiken, mitä teemme, luultavasti monille syöpätyypeille ja ehdottomasti pään ja kaulan alueen syövälle.”
vastausten kesto
JEFFREY A. SOSMAN, MD, lääketieteen professori Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Northwestern Universitystä, tarkasteli virstanpylväitä immuunitarkistuspisteen estäjien kehittämisessä useille syöpätyypeille. Testattaessa antisytotoksisia T–lymfosyytteihin liittyviä proteiini 4: n (anti–CTLA-4) aineita, hän totesi, ”keskeinen löydös ei ollut se, kuinka monta potilasta vastasi, koska alkuperäisessä tutkimuksessa se oli noin 10% – 15%.”Se oli” mahdollisesti elinikäinen ” hyöty vastanneiden keskuudessa.
Jeffrey A. Sosman, MD
samoin, anti-ohjelmoidulla solukuolemaproteiini 1: llä (anti– PD-1) agentti nivolumabilla, ”todellinen merkittävä löydös ei ole vasteprosentti”, Tri Sosman sanoi. ”Se on vastausten kesto.”Nämä vasteet ovat jatkuvia, ja ne säilyvät monilla potilailla ilman jatkuvaa hoitoa. ”Vielä ei tiedetä, kuinka kauan potilaiden pitäisi olla hoidossa”, hän lisäsi.
immunoterapia ei tehoa kaikkiin, myönsi Tri Seiwert, mutta kun se tehoaa, ” tämä potilas ei koskaan unohda. Nämä hoidot eivät ole ristiresistenttejä muiden modaliteettien kanssa, mukaan lukien kemoterapia tai sädehoito, ja niillä on kestävyys, joka on erilainen kuin mikään muu meillä.”
siirtyä ykkösketjuun?
”viime aikoihin asti tilanne oli melko lohduton potilailla, joilla oli metastasoitunut pään ja kaulan alueen syöpä”, tohtori Seiwert huomautti. ”Parannamme paljon potilaita etukäteen, mutta emme pärjää kovin hyvin, kun tauti on metastasoitunut.”Setuksimabia käyttävien hoitovaste on vain noin 10%”, hän raportoi. ”Taudin etenemisvapaa elinaika oli setuksimabilla noin 2 kuukautta. Kokonaiselinaika oli noin 6 kuukautta. Tehokas hoito oli suuri täyttämätön tarve.”
” meillä on nyt joitakin metastasoitunutta pään ja kaulan alueen syöpää sairastavia potilaita, jotka ovat 4 vuotta poissa immunoterapiasta, mikä aiemmin oli ennenkuulumatonta.”
– Tanguy Seiwert, MDTweet tämä lainaus
kaksi tarkistuspisteen estäjää, nivolumabi ja pembrolitsumabi, on hyväksytty potilaille, joilla on uusiutuva, leikattavissa oleva tai metastasoitunut pään ja kaulan okasolusyöpä ja taudin eteneminen platinaa sisältävällä kemoterapialla tai sen jälkeen. Toht. Seiwert kuitenkin totesi, että lähitulevaisuudessa pembrolitsumabi voisi olla ”siirtymässä eteenpäin ensimmäiselle linjalle.”
European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018-kongressissa 4 raportoidun KEYNOTE-048-tutkimuksen tulokset osoittivat, että pitkälle edennyttä pään ja kaulan alueen syöpää sairastavien potilaiden kokonaiselossaoloaika parani merkittävästi pelkällä ensilinjan pembrolitsumabilla verrattuna tavanomaiseen EXTREME-hoitoon platinalla,fluorourasiililla ja setuksimabilla. Niillä potilailla, joilla ohjelmoitu solukuoleman ligandi 1 (PD-L1) ilmentyi voimakkaasti, kokonaiselinaika oli 14, 9 kuukautta vs 10.7 kuukautta äärimmäinen hoito-39% parannus. Potilailla, joilla PD-1: n ilmentymä oli matala, kokonaiselinaika oli 12, 3 kuukautta ja ÄÄRIRYHMÄSSÄ 10, 3 kuukautta—parannus oli 22%.
” näiden hoitojen aikaistaminen on järkevää”, tohtori Seiwert sanoi. ”Jos siirrät immunoterapialääkkeitä eteenpäin erittäin immuuni-päteville potilaille, ne itse asiassa toimivat paremmin, vaikka ne todennäköisesti liittyvät hieman enemmän immuunitoksisuutta.”
tohtori Seiwert sanoi odottavansa ensilinjan pembrolitsumabin hyväksymistä lähitulevaisuudessa. ”Nämä tiedot muuttavat käytäntöä. Hoidon taso kirjaimellisesti muuttuu jalkojemme alla, ja uskon sen muuttuvan lähivuosina edelleen. Toivon, että tulevaisuudessa se ei ole yhden koon hoito. Me todella muokata immunoterapia.”
parantamisen varaa
Keynote-048-tutkimuksessa objektiivinen vaste oli itse asiassa pienempi potilailla, jotka saivat pelkkää pembrolitsumabia. Kuten tri Seiwert selitti, ” nämä hoidot ovat hyvin erilaisia kuin kemoterapia tai kohdennettu hoito. Potilaat elävät pidempään, vaikka heillä vaste on vain vaatimaton. Sitä me todella haluamme: antaa potilaalle enemmän aikaa ja myös hyvän elämänlaadun.”
tohtori Seiwertin mukaan parantamisen varaa on vielä paljon. ”Meidän on edelleen autettava 60-80 prosenttia potilaista. Ainakin joidenkin potilaiden kohdalla meillä on kuitenkin periaatteellinen todiste siitä, että voimme muuttaa etäpesäkkeiden kulkua.”
Immunoterapioiden yhdistäminen
tohtori SOSMAN selitti PD–1-ja anti–CTLA-4-vasta-aineiden yhdistämisen perustelut. Se perustuu ”ajatukseen T-solun immuniteettisyklin molemmissa päissä, voit estää antigeenia esittelevän aktivaation sekä efektorivaiheen kasvaimessa.”Vaikka nivolumabin ja ctla–4-antilääkkeen ipilimumabin yhdistäminen paransi elossaoloa, ”yhdistelmän haittapuolena on varmasti lisääntynyt myrkyllisyys”, hän totesi.
”meidän täytyy selvittää tehokkain tapa tehdä kokeita yhdistelmähoidoilla sekä mitkä kokeet ovat tärkeimpiä”, Sosman sanoi.
”uskon, että näillä tekijöillä voi olla rooli myös levinneessä pään ja kaulan alueen syövässä”, Tri Seiwert kommentoi. On olemassa suuri määrä tutkimuksia, pääasiassa käyttämällä checkpoint inhibiittoreita lisähoitoina muihin modaliteetteihin, kuten kemoradiaatiohoitoon. ”Kysymys kuuluu, muuttaako tämä parantumisastetta-sen sijaan, että parantaisi selviytymistä parilla kuukaudella.”
”on myös mahdollisuus antaa immunoterapiaa ennen leikkausta, kuten neoadjuvanttihoito”, Tri Seiwert totesi. ”Meillä on vähän kokemusta siitä nyt noin 10 potilaalla. Näemme dramaattista kutistumista, mutta tämä on vielä kokeellista.”
vasteen ennustaminen
”nyt on käynnissä sysäys kohti biomarkkeritestausta”, tohtori Seiwert sanoi. ”PD-L1 on vaatimattomasti hyödyllinen markkeri”, hän lisäsi, ja ” sitä voidaan ilmaista kasvainsoluissa tai immuunisoluissa.”
varhaisissa PD–1-agenttien tutkimuksissa ”näytti siltä, että jos ei ilmaise PD-L1: tä, ei reagoi”, tohtori Sosman sanoi. ”Tämä ei kuitenkaan ole pitänyt, käytännöllisesti katsoen missään sairaudessa. Suhde on olemassa, mutta se ei ole mustavalkoinen. Potilaat, jotka ovat PD-L1-negatiivisia, miten määrittelet sen, voivat silti vastata immunoterapiaan.”
” potilaat, jotka ovat PD-L1-negatiivisia, määritteletpä sen miten tahansa, voivat silti vastata immunoterapiaan.”
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet tämä lainaus
Mutaatiotaakka on nyt” eniten muodissa ” biomarkkerina, tohtori Sosman sanoi. ”Nämä mutaatiot eivät välttämättä liity syövän ajamiseen”, hän selitti. ”Kasvaimia, joilla on korkein mutaationopeus, ovat ne, joilla on korkein vaste. Se ei ole yleistä, ja tiedämme, että potilaat, joilla on korkea mutaationopeus, eivät pysty reagoimaan ja päinvastoin, mutta se on selvästi yksi tekijä.”Syöpiin, joilla on korkea mutaatioluku, kuuluu pään ja kaulan alueen syöpä, hän totesi, ja” tupakointi on varmasti suuri tekijä.”
sekä ihmisen papilloomavirus (HPV)-negatiivisille että HPV-positiivisille pään ja kaulan alueen kasvaimille ”on ominaista, että niillä on paljon geneettisiä muutoksia”, Tri Seiwert totesi. ”Mitä enemmän sinulla on muutoksia, sitä paremmat mahdollisuudet immuunijärjestelmälläsi on tunnistaa syöpä. Kasvaimet ovat kuitenkin älykkäitä: ne keksivät tapoja kiertää immuunijärjestelmä.”
”on käynyt selväksi, että osa kasvaimista on immunologisesti ’kylmiä’, eivätkä ne ole tulehtuneet. Ne kasvaimet eivät reagoi, ja ne kasvaimet, joilla on aktiivinen tulehdus, reagoivat. Ne voivat reagoida anti–PD-1: een”, Sosman sanoi. ”Kylmän kasvaimia, sinun täytyy tehdä vielä enemmän. T-solujen tuomista voidaan lähestyä monin tavoin”, hän sanoi, muun muassa reseptoriagonisteilla, aktivoimalla vasta-aineita, tuottamalla tarvittavia T-soluja. Kimeerisen antigeenireseptorin t-soluhoitoa voitaisiin käyttää myös parantamaan potilaan T-solujen kykyä tunnistaa syöpä ja hyökätä sitä vastaan.
Immuunitarkistuspistetoksisuus
vaikka ei tiedetä, mitä hoito–ohjelmia yhdistetään anti-PD-1-lääkeaineisiin tulevaisuudessa, ”tiedämme, että lähes kaikkeen, mihin niitä yhdistetään, liittyy edelleen immuunitarkistuspistetoksisuuden ongelma”, Tri Sosman selitti.
autoimmuunisairaus voi vaikuttaa mihin tahansa elinjärjestelmään, mutta iho, maha-suolikanava, maksa ja Umpieritys ovat yleisimpiä. Useita elinjärjestelmiä voi vaikuttaa, joko samanaikaisesti tai sarjallisesti, arvioi tohtori Sosman. ”Myrkyllisyys esiintyy enimmäkseen ensimmäisten 6 kuukauden aikana, mutta jopa 1 tai 2 vuoden kuluttua, näet vielä joitakin toksisia vaikutuksia. On potilaita ulos 2 vuotta, jotka kehittävät vakavaa myrkyllisyyttä ja kuolevat sen seurauksena. Puhkeaminen ei ole välttämättä ennustettavissa.”
” sanon aina potilaille, että tämä on luonnollinen hoito. Se tekee oman kehon immuunijärjestelmästä vahvemman. Ja he rakastavat tätä ajatusta”, tohtori Seiwert sanoi. ”Samalla se selittää myös sivuvaikutukset. Periaatteessa immunoterapia voi tuottaa autoimmuunisairauksia. Suurin osa niistä on lieviä, kuten ihosairauksia. Joskus, kuitenkin noin 1-3% ajasta, sinulla voi olla vakava haittavaikutus, kuten pneumoniitti, joka on mahdollisesti hengenvaarallinen. Jos se kuitenkin tunnistetaan varhain, sitä voi hoitaa.”
”valtaosa toksisuuksista on täysin palautuvia”, Sosman sanoi. Poikkeuksena on endokriininen myrkyllisyys. ”Potilaat voivat kehittyä kilpirauhasen vajaatoiminta ja todennäköisesti ovat levotyroksiinia koko elämänsä. Suurempi kysymys on lisämunuaisen vajaatoiminta”, hän totesi. ”Nämä potilaat ovat kokemukseni mukaan elinikäisiä steroidiriippuvaisia.”
toksisuus / tehosuhde
toksisuuden ja tehon välillä on todennäköisesti yhteys, vaikka se ei ole selväpiirteinen, ja todennäköisesti on olemassa myös useita muita tekijöitä, tohtori Sosman kommentoi. ”Sanon potilaille koko ajan, että jos toksisuus on niin vakava, että lopetat hoidon, se ei välttämättä tarkoita hoidon epäonnistumista. Itse asiassa voi käydä päinvastoin.”
näin ollen immunoterapian sivuvaikutukset ovat olennainen indikaattori, Tri Seiwert totesi. ”Jos et näe haittavaikutuksia, ei ole pääasiallista vaikutusta. Tärkeintä on hoitaa ne asianmukaisesti.”Hän kertoo potilailleen, ettei heidän tarvitse pelätä mainita, että heillä on vakava sivuvaikutus. Hän kertoo heille: ”Jos sinulla on vakava haittavaikutus, on tärkeää tietää aikaisin, koska voit jäädä hoitoon, jos hoidat sitä aikaisin.”
päällekkäiset ja synergistiset Toksisuusvaikutukset
”TOKSISUUDET ovat yleensä täysin päällekkäisiä”, Sosman sanoi. ”Yksi toksisuus en usko, että olemme koskaan nähneet anti–CTLA-4, mutta näemme PD-1, on diabeettinen ketoasidoosi.”Tätä haittavaikutusta on esiintynyt potilailla, joilla ei ollut diabetesta ja jotka tulivat ensiapuun glukoosin ollessa 700 mg/dL ja pH alle 7. Vaikka se on hoidettavissa, se ei ole palautettavissa, joten siitä pitää olla tietoinen, Sosman huomautti.
”vaikeusaste riippuu hoidosta, ja varmasti antiktla–4: llä on enemmän toksisuutta kuin kaikilla anti-PD–1: llä”, hän totesi. Lisäksi ” anti-CTLA-4-lääkeaineilla toksisuus on annosriippuvaista. Tämä ei pidä lainkaan paikkaansa anti–PD-1-agenttien kohdalla”, Sosman sanoi.
kahden eri aineen peräkkäinen annostelu saattaa välttää toksisuuden. ”Uudelleensaastuminen samalla aineella voi kuitenkin johtaa Myrkyllisyyteen useammin, mutta ei 100-prosenttisesti”, totesi Tri Sosman. ”Korkea-asteen haittatapahtuma, joka koskee yhtä lääkeaineryhmää, ei sulje pois toisen lääkeaineryhmän turvallista annostelua.”
vaikka yhdistelmähoitojen määrä kasvaa, toksisuus on suurin este tehokkaammalle yhdistelmäimmunoterapialle, luoden eräänlaista ”synergististä toksisuutta”, tohtori Sosman sanoi. Noin ” 60% yhdistelmistä liittyy luokan 3 ja 4 toksisuuteen.”Harvinaiset toksisuudet, kuten myosiitti tai neurotoksisuus, jotka voivat olla hengenvaarallisia, ovat vakava huolenaihe, jaettu tohtori Sosman. Tällaiset kuolemat ovat kuitenkin harvinaisia, hän totesi, ja niitä esiintyy ” alle 1%: lla potilaista.”
lopulta tohtori Sosman totesi monitieteisen hoidon tärkeyden. ”Sinulla täytyy olla ryhmä sisätautilääkäreitä, jotka ovat sinulle tuttuja, kuten GI: ssä, keuhkolääketieteessä, endokrinologiassa ja neuro-onkologiassa, jotta voit hallita näitä toksisuuksia.”■
DISCLOSURE: Dr. Seiwert has received honoraria from AstraZeneca, Merck, and Bristol-Myers Squibb; on konsultti/neuvonantaja AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb, ja Aduro Biotech; on saanut institutionaalista tutkimusrahoitusta Merckiltä, Bristol-Myers Squibbilta ja Jounce Therapeuticsilta; ja on saanut matka-/majoituskuluja Merckiltä, Bristol-Myers Squibbilta, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca, ja Celgeneltä. Tohtori Sosman on saanut kunnian Genentechiltä ja MSD: ltä.
1. Seiwert T: Immunoterapia uusiutuvaan / metastasoituneeseen pään ja kaulan alueen syöpään. 2018 Lurie Cancer Centerin Monialainen Johtaja & Niskasymposium. Esitetty 11. Marraskuuta 2018.
2. Sosman J: Advances in immunotherapy for cancer. 2018 Lurie Cancer Center monialainen pään ja kaulan symposiumi. Esitetty 11. Marraskuuta 2018.
3. Sosman J: haittavaikutusten hallinta immunoterapialla. 2018 Lurie Cancer Center monialainen pään ja kaulan symposiumi. Esitetty 11. Marraskuuta 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Faasin III tutkimus ensilinjan pembrolitsumabilla uusiutuvan / metastaattisen pään ja kaulan okasolusyövän hoitoon. 2018 ESMO Congress. LBA8_PR. Esitetty 22. Lokakuuta 2018.
