Commentary
levetirasetaami raskauden aikana: tulokset Yhdistyneen kuningaskunnan ja Irlannin epilepsia-ja Raskausrekistereistä.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell a, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurology 2013; 80 (4): 400-405. 10.1212 / VNL.0b013e31827f0874.
tavoitteet: Levetirasetaami on laajakirjoinen epilepsialääke (AED), jolla on tällä hetkellä myyntilupa Yhdysvalloissa sekä Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja Irlannissa käytettäväksi fokaalialkuisten kohtausten ja myoklonisten kohtausten tai yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten lisähoitona osana yleistyneitä epilepsiaoireyhtymiä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja Irlannissa se on myös lisensoitu monoterapiana fokaalialkuisten kohtausten hoidossa. Aiemmat pienet tutkimukset ovat viitanneet siihen, että raskauden aikana levetirasetaamilla on pieni riski saada suuria synnynnäisiä epämuodostumia (MCM). MENETELMÄ: Yhdistyneen kuningaskunnan ja Irlannin epilepsia-ja Raskausrekisterit ovat prospektiivisia, havainnoivia rekisteröinti-ja seurantatutkimuksia, jotka on perustettu kaikkien raskauden aikana otettujen epilepsialääkkeiden suhteellisen turvallisuuden määrittämiseksi. Tässä raportoimme yhdistetyt tuloksemme ensimmäisen raskauskolmanneksen altistumisesta levetirasetaamille lokakuusta 2000 elokuuhun 2011. Tulokset: tuloksia oli saatavilla 671 raskaudesta. Näistä 304 oli saanut levetirasetaamia monoterapiassa ja 367 levetirasetaamia yhdessä ainakin yhden muun epilepsialääkkeen kanssa. MONOTERAPIARYHMÄSSÄ oli 2 MCM (0, 70%; 95% luottamusväli 0, 19% – 2, 51%) ja 19 monilääkitysryhmässä 5, 56% (3, 54% – 8, 56%) . MCM: n esiintyvyys vaihteli MONOTERAPIARYHMÄSSÄ AED-hoidon mukaan; levetirasetaamia annettiin vähemmän lamotrigiinin kanssa (1, 77%; 95%: n luottamusväli 0, 49% – 6, 22%) kuin valproaatin kanssa (6, 90%; 95%: n luottamusväli 1, 91% – 21, 96%) tai karbamatsepiinin kanssa (9, 38%; 95%: n luottamusväli 4, 37% – 18, 98%). Päätelmä: tämä tutkimus, jolla oli merkittävä määrä altistuneita raskauksia, vahvistaa vähäisen MCM-riskin, kun levetirasetaamia käytetään monoterapiana raskauden aikana. MCM: n riski on suurempi, kun levetirasetaamia käytetään osana monilääkityshoitoa, vaikka lisätyötä tarvitaan tiettyjen yhdistelmähoitojen riskien määrittämiseksi. MCM: n osalta monoterapiana otettua levetirasetaamia voidaan pitää turvallisempana vaihtoehtona valproaatille hedelmällisessä iässä oleville epilepsiaa sairastaville naisille.
In utero-altistuksen ensimmäisen sukupolven epilepsialääkkeille on osoitettu lisäävän synnynnäisten epämuodostumien ja kognitiivisten häiriöiden riskiä (1). Suurten synnynnäisten epämuodostumien riski AED-altistuksen yhteydessä on arviolta 4-9 prosenttia, kun taas taustariski on 1-2 prosenttia (2). Raskausajan altistuminen eri vanhemman sukupolven Aed: ille on yhdistetty erilaisiin epämuodostumiin. Esimerkiksi selkärankahalkion riski kasvaa valproaatille altistumisen, fenytoiinin aiheuttaman hypoplasian, fenobarbitaalin aiheuttaman suun halkeaman ja karbamatsepiinin aiheuttaman hermostoputken vian yhteydessä (3). Lisäksi viimeaikaiset tiedot ovat osoittaneet, että sikiön altistuminen valproaatille voi lisätä autismin riskiä (4) ja vaikuttaa lapsen kognitiivisiin kykyihin (1). Viime aikoihin asti tiedot uudemman sukupolven Aed-laitteiden turvallisuudesta ovat kuitenkin olleet vähäisiä lamotrigiinia (5) lukuun ottamatta. Lamotrigiinia onkin jo muutaman vuoden ajan määrätty yhä enemmän hedelmällisessä iässä oleville epilepsiaa sairastaville naisille, kun taas muista uusista epilepsialääkkeistä, erityisesti levetirasetaamista, on kertynyt tietoa.
levetirasetaami on hyväksytty lisälääkkeenä myoklonisten, primaarisesti yleistyvien ja paikallisalkuisten, sekundaarisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon. Sen farmakokineettiset ominaisuudet ovat helpottaneet sen laajaa kliinistä käyttöä. Esimerkiksi levetirasetaamilla on lineaarinen farmakokinetiikka ja sen vaikutus alkaa nopeasti, se erittyy kokonaan munuaisten kautta, sillä ei ole yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, sitä voidaan ladata laskimoon tai suun kautta (6), se on painoneutraali, sillä ei ole kognitiivisia sivuvaikutuksia eikä se vaadi veriarvojen seurantaa. Näiden ominaisuuksien vuoksi levetirasetaami on monille lääkäreille edullinen ensilinjan AED-hoito huolimatta siitä, että se on tarkoitettu liitännäishoidoksi Yhdysvalloissa. Siksi on erittäin tärkeää arvioida levetirasetaamin turvallisuutta raskauden aikana.
Mawhinney ym. äskettäin julkaistut tärkeät tiedot levetirasetaamin turvallisuudesta raskauden aikana Yhdistyneen kuningaskunnan ja Irlannin epilepsia-ja Raskausrekistereistä täydentävät muita vuodesta 2010 lähtien julkaistuja raportteja (taulukko). Kirjoittajat keräsivät tulostietoja 671 naisesta, jotka tulivat raskaaksi levetirasetaamia monoterapiana (304 raskautta) tai osana AED-monoterapiaa (367 raskautta). He eivät kirjanneet seerumin AED-pitoisuuksia tai tupakointia ja alkoholin käyttöä osana tätä tutkimusta. Monoterapiaryhmässä oli kaksi tapausta , joissa oli vakavia synnynnäisiä epämuodostumia (0, 7%; 95%: n luottamusväli 0, 19–2, 51%) ja monoterapiaryhmässä 19 (5, 56%; luottamusväli 3, 54–8, 56%). Monilääkitykseen, mukaan lukien levetirasetaami, liittyi lisääntynyt Keisarinleikkauksen mahdollisuus (126 tapausta) verrattuna levetirasetaamimon käyttöön (73 tapausta) (p < 0, 05, χ2). Monoterapiaryhmässä levetirasetaamiannos ei myöskään vaikuttanut keskimääräiseen syntymäpainoon eikä keskimääräiseen raskausikään. Levetirasetaamin keskimääräinen vuorokausiannos oli 3 000 mg tapauksissa, joissa oli suuria epämuodostumia, 1 148 mg tapauksissa, joissa oli pieniä epämuodostumia, ja 1 680 mg potilailla, joilla ei ollut epämuodostumia. Vaikka on selvä suuntaus, että suurempiin annoksiin liittyy vakavia epämuodostumia, näissä luvuissa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (p = 0, 09). Lisäksi levetirasetaamin suurempiin annoksiin monihoitoa saaneessa ryhmässä liittyi lisääntynyt keskenmenon riski (p = 0, 02), mutta ei merkittävien epämuodostumien riski (p = 0, 19). Monihoitoryhmässä kohtausten hallinta, mukaan lukien erityisesti yleistyneet toonis–klooniset kohtaukset ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ei korreloinut vakavien synnynnäisten epämuodostumien riskin kanssa. Monilääkitystä saaneiden eri AED-yhdistelmistä merkittäviä epämuodostumia esiintyi vain 1, 8%: lla levetirasetaamille ja lamotrigiinille altistuneista, kun taas 6, 9%: lla levetirasetaamille ja valproaatille altistuneista, 9, 4%: lla levetirasetaamille ja karbamatsepiinille altistuneista, eikä yhdelläkään 20: ssä levetirasetaamille ja topiramaatille altistuneessa raskaudessa. Yhdellä levetirasetaamille ja lamotrigiinille altistuneista lapsista on useita poikkeamia. Vaikka rotan ja kanin sikiöaltistuksesta levetirasetaamille saadut tiedot osoittivat luuston poikkeavuuksien riskin lisääntyneen, näitä poikkeavuuksia havaittiin, kun levetirasetaamiannos pinta-alaa kohti oli 12-kertainen verrattuna ihmisen suositeltuun enimmäisannokseen (2). Union chimique Belge (UCB) – rekisteriin (7) kirjattiin kaikista eri rekistereissä ilmoitetuista tapauksista (taulukko) vain kolme luustopoikkeavuustapausta, jotka liittyivät sikiön altistumiseen levetirasetaamille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.
taulukko.
Levetirasetaamialtistukseen liittyvät merkittävät synnynnäiset epämuodostumat
Mawhinney ym. ovat ilmoittaneet levetirasetaamialtistukseen liittyvien vakavien synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyyden. Levetirasetaamiannos ei korreloinut riskin kanssa (0, 7%). Levetirasetaamin turvallisuuden osoittamisesta raskauden aikana on kliinistä hyötyä. Tällä hetkellä monet epileptologit yrittävät siirtyä käyttämään lamotrigiinia suunnitellun raskauden aikana tai ennen sitä, koska sen tiedetään olevan suhteellisen turvallinen raskauden aikana. Pohjois-Amerikan Rekisteri ilmoittikin, että levetirasetaamin (11: 450: stä) ja lamotrigiinin (31: stä 1562: sta) välillä esiintyi yhtä paljon suuria epämuodostumia (p = 0, 56, χ2). Levetirasetaamin käyttö on kuitenkin helpompaa näiden lääkkeiden tunnettujen farmakokineettisten erojen vuoksi. Esimerkiksi levetirasetaami voidaan ladata suun kautta (6), kun taas lamotrigiini vaatii monimutkaisia titrausaikatauluja. Levetirasetaami erittyy myös 100%: sti munuaisten kautta, joten annostusta on muutettava harvemmin raskauden aikana kuin lamotrigiinia, jonka pitoisuus laskee edelleen rajusti raskauden aikana. Sen lisäksi, että levetirasetaami on tehokas fokaalisessa epilepsiassa, se on erinomainen AED käytettäväksi myoklonisissa epilepsioissa, joissa lamotrigiini voi itse asiassa pahentaa myoklonusta.
tulevissa tutkimuksissa tulisi arvioida erilaisten AED-yhdistelmien suhteellista turvallisuutta. Suuret synnynnäiset epämuodostumat eivät myöskään välttämättä ole ainoa seuraus In utero-altistumisesta Aed: ille, koska epilepsialääkkeiden (Nead) tutkimuksessa osoitettiin, että valproiinihapolle altistumiseen liittyvät kognitiiviset haittatapahtumat olivat pitkällä aikavälillä kognitiivisia haittatapahtumia (1). Näin ollen tällaiset pidempiaikaiset tutkimukset valottavat edelleen In utero-altistuksen pidempiaikaisia vaikutuksia Aed: ille. Liverpoolin ja Manchesterin Neurokehitysryhmät vastasivat osittain tähän kysymykseen raportoidessaan levetirasetaamin olevan turvallisempi neurokehitysprofiili kuin valproaatti (9). Mawhinney ym. hyväksy puuttuvan kontrollin rajoittaminen, mutta valitettavasti useimmat rekisterit eivät sisällä kontrolliryhmää. Olisi ihanteellista, että tuleviin tutkimuksiin sisällytettäisiin verrokkiryhmä ja dokumentoitaisiin Aed: iden seerumitasot sekä muiden lääkkeiden ja päihteiden saanti.
