puolustusministeriön yhteinen patologian keskus tutkijoiden resurssina

Abstrakti

puolustusministeriön yhteinen patologian keskus (JPC) on maailman suurin kokoelma ihmisen patologian näytteitä, joihin kuuluu noin 7,4 miljoonaa liittymää. Biorepository, joka alkoi sisällissodan aikana kokoelma materiaalia saatu lääketieteen ja kirurgiset toimenpiteet suoritetaan armeijan lääkärit, taloa näytteitä ja niihin liittyviä tietoja saatu diagnostisiin tarkoituksiin. Sillä on myös useita näytekokoelmia sotilashenkilöiltä, joilla oli yhteinen, palvelukseen liittyvä altistus tai sairaus. Tämä artikkeli, joka on ote ja mukautettu 2012 Institute of Medicine raportti ”Future Uses of the Department of Defense JPC Biorepository”, 1 yhteenveto tietoja arkiston, sen menneisyyden käyttötarkoitukset, ja tulevaisuuden operatiivisia kysymyksiä ja haasteita, että JPC kohtaa, kun se kehittää käsite toiminnan, jonka avulla se voi edetä resurssina tutkijoille.

johdanto

Joint Pathology Center (JPC) perustettiin National Defense Authorization Act of 2008 (PL 110-181, §722) toimimaan ”pathology reference center for the Federal government.”Se toimii puolustusministeriön (puolustusministeriön) Uniformed Services University of the Health Sciences-yliopiston alaisuudessa. Yksi 4 tehtävät, jotka lainsäädäntö antaa JPC on ylläpito, modernisointi, ja hyödyntäminen entisen asevoimien Institute of Pathology (AFIP) kudos arkiston (muut 3 tehtävät ovat (1) diagnostinen patologia konsultointipalvelut lääketieteessä, hammaslääketieteen, ja eläinlääketieteessä; (2) patologian koulutus, sisällyttää jatko lääketieteellinen koulutus, mukaan lukien residenssi ja apurahan ohjelmat, ja jatkuva lääketieteellinen koulutus; ja (3) diagnostinen patologia tutkimus ). Kudosvaraston hyödyntäminen lääketieteelliseen tutkimukseen on herättänyt paljon kiinnostusta, ja Puolustusterveyslautakunta piti sitä ”korvaamattomana kansallisena ja kansainvälisenä aarteena”.2 Tässä artikkelissa käsitellään kokoelman historiaa, sen aiempia käyttötarkoituksia ja kysymyksiä, jotka liittyvät sen tulevaan tutkimusarvoon ja sen saatavuuteen tutkijoiden tutkittavaksi.

Tausta: Armed FORCES INSTITUTE OF PATHOLOGY and the JOINT PATHOLOGY CENTER

JPC: n nykyisin hallussa oleva biospecimenien kokoelma sai alkunsa Yhdysvaltain sisällissodasta. Armeijan Lääkintämuseon perusti vuonna 1862 armeijan kirurgi, prikaatinkenraali William Hammond.3 Se sai tehtäväkseen kerätä ja luetteloida kaikki sairaalloisen anatomian näytteet, jotka kiinnostaisivat sotilaslääketieteessä. Museo toimi pääasiassa referenssikokoelmana, mutta sinne majoittui myös vieraileva yleisö. Museo jaettiin patologian osastoon ja Opetuslaboratorioon vuonna 1910, jolloin se alkoi muuttua aittahuoneesta konsultaatio -, tutkimus-ja opetustilaksi.

1920-luvun alussa museo loi ensimmäisen arkiston rekistereistä yhteistyössä oftalmologian ja Otolaryngologian Akatemian kanssa. Rekisterit tarjosivat keinon, jolla eri erikoisaloja edustavat lääketieteelliset yhdistykset saattoivat lahjoittaa aineistoa, mikä vahvisti ja monipuolistaa museon kokoelmaa säilyttäen samalla arvokkaita näytteitä lääketieteelliselle yhteisölle ja luomalla yhteyksiä siviilitutkijoiden ja museon henkilökunnan välille.4 useita muita rekistereitä perustettiin seuraavina vuosina, mukaan lukien lymfakasvaimia (1925), virtsarakon kasvaimia (1927), hampaiden ja suun patologia (1933), ja dermatologia (1937). Rekisterien käyttöönotto ja tuhansien patologisten näytteiden jatkuva liittyminen kuukausittain johti museon uudelleennimeämiseen armeijan patologian laitokseksi vuonna 1946.4 Ennen Yhdysvaltain sodanjulistusta Saksaa vastaan 2. huhtikuuta 1917 saadut näytteet määrättiin armeijan lääketieteelliseen museoon, vaikka ne, jotka otettiin käyttöön tuon päivämäärän jälkeen, tulivat tunnetuiksi Keskusvarastona.5

Toinen maailmansota toi uuden näytteiden tulvan varastoon ja sen myötä uuden mandaatin palvella kaikkia Yhdysvaltain asevoimia ja Veteraanihallintoa (nykyisin veteraaniasioiden osasto) niiden keskuspatologian laboratoriona.4 tunnustuksena, että laajentuminen mission, instituutin nimettiin uudelleen AFIP vuonna 1949. Uusien liittymisten määrä jatkoi kasvuaan 1950-luvulla ja oli noin 75 000 vuodessa.6 institutionaalinen kasvu ajanjaksona sisälsi haarojen käyttöönoton koe-eläimissä; uusia toimia ilmailu -, ilmailu -, rikostekninen, ja maantieteellinen patologia; ja laajennuksia sotilas-ja siviilineuvotteluissa ja koulutus-ja tutkimusohjelmissa. Yli 200 tutkimusta käyttäen biorepository materiaaleja tehtiin vuosina 1955-1960 yksin.4

tieteelliset ja teknologiset edistysaskeleet DNA-analyysin, mikroskopian ja digitaalisen kuvankäsittelyn aloilla vauhdittivat AFIP: n työtä 1980-ja 1990-luvuilla. AFIP: n oikeuslääketieteellisestä osastosta tuli vuonna 1988 Armed Forces Medical Examiner System (AFMES). Puolustusvoimien DNA-Tunnistuslaboratorio imeytettiin AFMESIIN 3 vuotta myöhemmin. Keskitetty järjestelmä mahdollisti virantoimituksessa kuolleiden valvonnan ja johti suojavarusteiden ja hätälääketieteen parannustutkimuksiin.

aikakaudella perustettiin myös ensimmäinen sota-ja kohorttirekistereistä, jotka luotiin kongressin määräyksestä tai Veteraanihallinnon tai puolustusministeriön aloitteesta.7 niihin kuuluvat rekisterit, jotka koskevat Persianlahden sotaan, operaatio Iraqi Freedomiin ja Operaatio Enduring Freedomiin osallistuneita sotilashenkilöitä, entisiä sotavankeja, leishmaniaasidiagnoosin saaneita sekä Agent Orangelle, köyhdytetylle uraanille, hermomyrkyille tai upotetuille metallinsiruille altistuneita.8 toisin kuin lähes kaikki muu arkiston aineisto, näiden rekisterien tiedot ja näytteet kerättiin tutkimusprotokollien mukaan, jotka institutionaalinen tarkastuslautakunta kävi läpi.7

2000-luvulle tultaessa AFIP: n arkisto toimi edelleen merkittävänä resurssina lääketieteelliselle yhteisölle, sillä sen henkilökunta toimitti koulutus-ja diagnostiikkapalveluja sekä paransi tietoa tutkimuksen avulla. Residenssikoulutusta, apurahoja, jatko-lyhytkursseja, täydennyskoulutusta ja luentoja tarjottiin sekä kotimaisille että kansainvälisille lääketieteen ammattilaisille, kun taas huipputeknologiaa hyödynnettiin patologian ja muiden tieteiden edistysaskeleissa.4 erityisesti, ryhmä yli 50 arkiston henkilöstön käytetty DNA analyysi ja muita keinoja tunnistaa jäänteitä talteen syyskuun 11, 2001, terrori—iskut Pentagon ja Shanksville, Pennsylvania, crash site-1 kattavin rikostekninen tutkimukset Yhdysvaltain historiassa.4

vuoden 1990 Base Realtignment and Closure (BRAC) Act (PL 101-510) virallisti mekanismin, jolla parannetaan armeijan tehokkuutta sulkemalla ja konsolidoimalla operaatioita. Vuonna 2005 BRAC: n komission suosituksessa vaadittiin AFIP: n lakkauttamista—lukuun ottamatta National Museum of Health and Medicinea ja kudosvarastoa—sekä AFMES: n ja DNA-rekisterin siirtämistä.9 vastauksena puolustusministeriö teki uudelleenarvioinnin patologisten palveluidensa hallinnosta ja laajuudesta.

AFIP: n lakkauttaminen herätti huolta kliinisen diagnostiikan ja tutkimuspatologian yhteisöissä, jotka keskittyivät siihen, että henkilöstön asiantuntemusta ei ollut saatavilla.10 National Defense Authorization Act of 2008 (PL 110-181, §722) loi JPC imemään AFIP-arkistokokoelmia ja jatkamaan konsultointipalveluja, koulutusta ja tutkimusta.

AFIP: n siviilineuvottelutehtävä lopetettiin syyskuussa 2010, ja JPC otti 1.huhtikuuta 2011 vastuulleen sotaterveysjärjestelmän ja muiden liittohallituksen yksiköiden tapausten hyväksymisen. JPC aloitti toimintansa syyskuussa 2011.

yleiskatsaus: JOINT PATHOLOGY CENTER REPOSITORY

vuonna 2011 JPC-kudosvarasto käsitti noin 7.4 miljoonaa liittymää, mikä tekee siitä maailman suurimman ihmisen patologisten näytteiden kokoelman. Noin 3,2 miljoonaa liittymistä on osa keskusvarastoa (jota kutsutaan myös Keskuskokoelmaksi), joka koostuu pääasiassa biologisista aineistoista, jotka on vuodesta 1917 lähtien toimitettu armeijan, muun hallituksen ja siviililääketieteen tarjoajien konsultoitavaksi. Loput 4,2 miljoonaa liittymisasiaa koostuvat SOTILASHOITOLAITOSTEN aineistosta, jotka on suljettu BRAC-prosessin mukaisesti. Ne eroavat Keskuskokoelmasta siinä, että ne sisältävät täydellisen valikoiman rutiininomaisen sairaanhoidon yhteydessä kerättyjä tietoja ja näytteitä.

kaikki kerrotut, arkistoon kuuluvat

• — 55 miljoona lasilevyä.

• — 31 miljoona parafiiniin upotettua kudoslohkoa.

• — 500,000 700 000 märkäkudosnäytettä.

• — 29 tissue microarray määritykset, joista jokainen voi sisältää satoja näytteitä.

• — digitoituja radiologisia kuvia.

• — Eläinlääketieteelliset näytteet.11

kudosnäytteet (parafiiniset kudosnäytteet ja formaliinikiinnitetyt kudosnäytteet) muodostavat suurimman osan materiaaleista, joita voidaan käyttää lääketieteelliseen ja luonnontieteelliseen perustutkimukseen. Nämä eivät rajoitu harvinaisiin ja harvinaisiin sairauksiin, vaan edustavat sen sijaan maailman laajimpia saatavilla olevia kudosnäytteiden kokoelmia tautikohtaisesti. Liittymiin kuuluvat neoplastisten prosessien lisäksi ei-neoplastiset yksilöt, kuten tartuntataudit ja trooppiset taudit.

JPC-kokoelmaan liittyy kuitenkin useita seikkoja, jotka saattavat rajoittaa sen käyttöä tutkimuksessa. Monet näistä ovat tyypillisiä kaikille vanhemmille biomateriaalikokoelmille ja kokoelmille, jotka koottiin muuhun kuin tutkimukseen.12,13

näytteet kerättiin erilaisissa olosuhteissa ja eri protokollissa, joiden yksityiskohdat on harvoin kirjattu JPC: hen. Vaikka niitä säilytetään nykyään ilmastollisesti valvotuissa varastotiloissa, näin on ollut vasta 1980-luvun puolivälistä lähtien ja vanhemmat yksilöt altistuivat todennäköisesti kovalle lämmölle ja kosteudelle. Kaikki nämä tekijät voivat heikentää niiden analysointia tiettyjen teknologioiden avulla. Lisäksi liittymiin liittyvät tiedot vaihtelevat yksilöittäin ja ylityön mukaan. Monilla näytteillä on vain vähän kliinistä tietoa ja hyvin vähän tai ei lainkaan niihin liittyvää seurantatietoa. Laajempien, yleisempien aineistotutkimusten tekeminen voi siis olla vaikeaa. Ja, valtaosa näytteistä saatiin kliinistä hoitoa ja ei ole kirjattu erityistä suostumusta niiden käyttöön tutkimuksessa. Näitä kysymyksiä on käsiteltävä ottaen huomioon muuttuva oikeudellinen ja sääntely-ympäristö, johon biospecimens liittyy osana prosessia, jossa JPC-tietovarasto avataan laajemmin tutkijoiden käyttöön.

Asterand, kaupallinen ihmiskudosten ja biofluidien toimittaja, sai syyskuussa 2007 sopimuksen Uniformed Services University of the Health Sciencesin kanssa tietokantojensa tarkkuuden ja täydellisyyden arvioinnista ja näytteiden tilan analysoinnista. Heidän raporttinsa sisältää lisätietoja kokoelman materiaalien laadusta ja soveltuvuudesta tuleviin tutkimustarkoituksiin.6

JOINT PATHOLOGY CENTER BIOREPOSITORY

yksi tärkeimmistä syistä JPC biorepositoryn säilyttämiseen on se, että tästä kokoelmasta otetut näytteet ovat ratkaisevia kansanterveydellisten kysymysten ratkaisemisessa.14 huomattavin esimerkki tästä on kudosnäytteiden käyttö varastossa vuoden 1918 influenssaviruksen sekvensoimiseksi, joka tappoi yli 40 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Tällä tutkimuksella oli suuri merkitys, koska se voi antaa vihjeitä tulevien influenssapandemioiden välttämiseksi tai lieventämiseksi. Vuonna 1995 AFIP: n Molekyylipatologian osaston johtajan Jeffery Taubenbergerin johtama tutkimusryhmä käytti teknologiaa, jolla voitiin erottaa RNA-fragmentteja formaliinikiinteästä, parafiiniin upotetusta kudoksesta vuoden 1918 influenssaviruksen sekvensoimiseksi.15 tutkijat tutkivat yli 100 pandemiasta peräisin olevaa ruumiinavaustapausta, jotka oli tallennettu AFIP: n biorepositoriaan, ja löysivät yhden tapauksen, jossa todettiin influenssa-RNA: n esiintyminen positiivisena. Näytteestä he sekvensoivat 4 geenisegmenttiä, jotka paljastivat, että taudinaiheuttaja oli H1N1-influenssa A-virus. Pelättiin, ettei materiaalia olisi tarpeeksi koko genomin sekvensointiin. Onneksi toinen tiedemies, Johan Hultin, antoi instituutille tartunnan saaneen keuhkonäytteen Alaskan Brevig Missionissa vuonna 1918 sairastuneelta influenssapotilaalta, jonka hän kaivoi ylös.16 tutkijat vertasivat yhden geenisegmentin sekvenssejä molemmista näytteistä kolmannen vuoden 1918 influenssanäytteen sekvenssiin, joka löydettiin AFIP: n biorepositoriasta toisen seulontakierroksen jälkeen vuonna 1997, ja havaitsivat, että nämä kolme olivat lähes identtisiä. Tutkijat päättivät sekvensoida loput perimästä käyttäen näytettä, joka sisälsi eniten materiaalia, Alaskan tapausta. Lopulta AFIP: n arkistosta otetut kudosnäytteet auttoivat sekvensoimaan 4 vuoden 1918 influenssaviruksen 11 geenisegmentistä. Vuonna 2008 Tauberbergerin ryhmä jatkoi tutkimustaan tutkimalla 58 tapausta vuoden 1918 influenssapandemiasta AFIP: n arkistossa ja ”epidemiologista, patologista ja mikrobiologista tietoa julkaistuista raporteista 8 398: AA tähän kysymykseen liittyvää kuoleman jälkeistä tutkimusta varten” selvittääkseen, että pandemian ensisijainen kuolinsyy oli sekundaarinen bakteerikeuhkokuume.17 tiedot korreloivat myös vuosien 1957 ja 1968 influenssapandemioiden havaintojen kanssa ja auttavat tulevien pandemioiden suunnittelussa.

AFIP-biorepositorion yksilöt ovat olleet tärkeitä myös muille löydöille koko historiansa ajan. Yhdysvaltain armeijan LTC Joseph Woodward oli ensimmäinen patologi instituutissa, jota silloin kutsuttiin armeijan lääketieteelliseksi museoksi. Vuonna 1862 hän tuotti kudososia kroonisesta ripulista kärsineiden sisällissodan uhrien ruumiinavauksista. Woodward käytti näitä osia mullistaakseen histologian alan Yhdysvalloissa ottamalla käyttöön synteettisiä aniliinivärejä tiettyjen kudosten osien värjäämiseen—käytäntö, joka oli kehitetty itsenäisesti 2 vuotta aiemmin Saksassa, mutta ei ollut vielä saavuttanut Yhdysvaltoja.18,19

noin 100 vuotta myöhemmin, kun tutkijat tutkivat Reyen oireyhtymää sairastavien lasten biorepositorisia tapauksia, he havaitsivat, että oireyhtymä liittyi salisylaatin (aspiriinin) käyttöön vesirokon ja ylähengitystieinfektioiden hoidossa.20 tämän löydön jälkeen Food and Drug Administration antoi varoituksen aspiriinin käytöstä lapsilla ja imeväisillä, joilla oli influenssa tai vesirokko, ja varoitus on korreloinut Reyen oireyhtymän vähenemisen kanssa.

AFIP: n tutkijat tarkastivat ja tekivät ruumiinavauksia vuosina 2003-2005 Irakissa ja Afganistanissa kuolleille Yhdysvaltain merijalkaväen sotilaille. Saadut tiedot ovat vaikuttaneet joukkojemme suojeluun ja kohteluun. Tutkijat totesivat esimerkiksi, että olkapäätä, selkää, rintaa ja kylkeä suojannut haarniska voi estää useimmat kuolemaan johtavat vammat21, 22; tämän seurauksena puolustusministeriö kehitti sotilashenkilöstölle tehokkaampia luotiliivejä.23 ruumiintarkastuksessa kävi ilmi, että romahtaneesta keuhkosta kärsiville Palvelushenkilöstön jäsenille työnnetyt neulat ja putket olivat liian pieniä noin puolelle sotilashenkilöstöstä. Löydös johti siihen, että puolustusministeriö vaihtoi paksumpiin letkuihin, joilla hoidettiin romahtaneita keuhkoja.23,24 lopuksi, näytteet, jotka arkistoitiin AFIP on käytetty kuvaamaan harvinaisia sairauksia, kuten papillomatosis25 ja hibernoma, 26 jotta ne voidaan diagnosoida helpommin.

biorepository4: n vuoden 2011 historia sisältää useita muita esimerkkejä siitä, miten sen varoja on käytetty asevoimien jäsenten ja suuren yleisön terveyden edistämiseen.

the INSTITUTE of MEDICINE RECOMMENDATIONS REGARDING the USE of the JPC TISSUE REPOSITORY

koska siirtyminen AFIP: stä JPC: hen tapahtui vuonna 2010, puolustusministeriö pyysi Institute of Medicinea (iom) kutsumaan koolle asiantuntijakomitean antamaan neuvoja useissa biorepositoryn toimintaan ja sen kokoelman hallintaan liittyvissä kysymyksissä. Sen tehtävälausunnossa esitetyt kysymykset keskittyivät kysymyksiin, jotka liittyvät näytteiden asianmukaiseen tulevaan käyttöön konsultoinnissa, koulutuksessa ja tutkimuksessa. Vastauksena IOM kutsui koolle asiantuntijakomitean, joka on mainittu kiitoksissa, vastaamaan näihin kysymyksiin. Se laati 2011 raportin ”Future Uses of the Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository” 1, josta tämän artikkelin olennaiset osat on poimittu tai mukautettu.

IOM: n komitean raportissa todettiin, että laaja pääsy JPC: n arkistoaineistoon edistää yleistä etua kehittämällä lääketieteellistä ja tieteellistä tietoa. Siitä on hyötyä myös puolustusministeriölle, koska se edistää tietojen kehittämistä sotilaiden ja veteraanien sairauksien ja hyvän terveyden taustatekijöistä. Siinä kuitenkin todettiin merkittäviä haasteita arkiston muuttamisessa biospecimens – tutkimusaineistoksi.

raportissa käsiteltiin kahta laajaa aihetta: toiminnalliset näkökohdat ja materiaalien käyttöä koskevat eettiset, oikeudelliset ja sääntelyolosuhteet. Kuten edellä mainittiin, yleisenä ongelmana on epävarmuus joidenkin kokoelman biospecimenttien ja niihin liittyvien tietojen hyödyllisyydestä tutkimustarkoituksiin. Komitea esitti suosituksia protokollista, jotka ohjaisivat yhteisen valvontaryhmän päätöksiä siitä, milloin mahdollisesti hyödyllistä materiaalia säilytetään ja milloin hävitetään näytteet, joilla ei ole kliinistä käyttöä eikä ainutlaatuista tutkimus-tai opetusarvoa. He esittivät myös ehdotuksia parhaista käytännöistä, menettelyistä ja suojatoimista, joiden tarkoituksena on helpottaa kudosvaraston laajaa käyttöä.

raportissa esitettiin myös laajaa keskustelua ja suosituksia monimutkaisista näkökohdista, joiden perusteella voidaan määrittää, voidaanko kliinisiin tarkoituksiin kerättyjä näytteitä käyttää tutkimukseen ja milloin. Se antoi JPC: lle ohjeita sellaisten toimintatapojen ja prosessien kehittämisestä, joissa ei ainoastaan osoiteta avoimuutta ja kunnioitusta niitä aiheita kohtaan, joiden näytteet heillä on hallussaan, vaan jotka ovat riittävän joustavia mukautuakseen muuttuviin sääntely-ja lakivaatimuksiin sekä kehittyviin yksityisyyden suojaa ja tietoturvaa koskeviin eettisiin standardeihin.

kynnyskysymys, joka JPC: n on kohdattava helpottaessaan arkiston käyttöä, on epävarmuus sen biospecimen-kokoelman hyödyllisyydestä. Muutokset näytteiden esianalyyttisessä käsittelyssä, näytteiden valmistuksessa ja kiinnityksessä, jälkitarkistuksessa ja-säilytyksessä sekä mukana seuraavissa asiakirjoissa vaikuttavat suuresti niiden soveltuvuuteen joihinkin analyysimuotoihin. Tämä ei tarkoita sitä, että tällaisilla yksilöillä ei olisi arvoa, mutta se osoittaa, että tällaisen tietovaraston ylläpitäjien on oltava varovaisia odotuksissaan ja esityksissään. Tekniikan kehittyminen muuttaa epäilemättä perusteita, joilla määritetään, soveltuvatko tietyt yksilöt käyttötarkoitukseen tavalla, joka voi tehdä niistä vähemmän tai enemmän hyödyllisiä.

ainoana lähteenä harvinaisten ja harvinaisten sairauksien kudosnäytteille ja maailman suurimpana tautikohorttien yksilökokoelmana JPC: llä on paitsi ainutlaatuinen tilaisuus vastata keskeisiin sotilasväestön ja veteraaniväestön terveyskysymyksiin myös mahdollisuus tukea laajempaa lääketieteellistä tutkimusyhteisöä. Keskus myöntää, että tietovaraston käyttö tutkimuksessa edellyttää järjestelmällistä lähestymistapaa, joka kannustaa kumppanuuksiin ja vastaa IOM: n raportissa kuvattuihin merkittäviin haasteisiin. JPC kehittää toimintakonseptiaan IOM: n suositusten mukaisesti ja odottaa, että arkisto on valmis tutkimuskäyttöön verovuoteen 2016 mennessä.

kuittaukset

olennaiset osat tästä artikkelista on poimittu tai mukautettu vuoden 2012 Institute of Medicinen raporttiin Future Uses of the Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository. Raportin on laatinut komitea, joka tarkastelee AFIP: n Kudosvaraston asianmukaista käyttöä sen jälkeen, kun se on siirretty Yhteispatologian keskukseen.: James Childress (puheenjohtaja), Alexander Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba ja Susan Wolf.