Inhibitoriset Vastaanottajatedit
Inhibitoriset reseptorit tunnistavat itse kohdesoluissa olevia MHC-luokan I molekyylejä aiheuttaen NK-solujen sytolyyttisen toiminnan pysäyttävien signalointireittien aktivoitumisen. Itse-MHC-luokan I molekyylit ilmaistaan aina normaaliolosuhteissa. Puuttuvan itsen hypoteesin mukaan inhiboivat KIR-reseptorit tunnistavat MHC-luokan I molekyylien downregulaation viraalisesti infektoituneissa tai muuntuneissa itsesoluissa, mikä johtaa näiden reseptorien lopettamiseen inhibitiosignaalin lähettämiseen, mikä johtaa sitten näiden epäterveellisten solujen hajoamiseen. Koska luonnolliset tappajasolut kohdistuvat viraalisesti infektoituneisiin isäntäsoluihin ja kasvainsoluihin, inhiboivat KIR-reseptorit ovat tärkeitä itsetoleranssin helpottamisessa.
KIR-inhibitorireseptorit lähettävät signaalin immunoreseptorityrosiinipohjaisen inhibitory Motifin (ITIM) kautta sytoplasmaalisella alueella. Kun inhiboivat KIR-reseptorit sitoutuvat ligandiin, niiden Itimit tyrosiinifosforyloituvat ja proteiinityrosiinifosfataasit, mukaan lukien SHP-1, aktivoituvat. Inhibitio tapahtuu aktivaatiosignaalireitin varhaisessa vaiheessa, todennäköisesti näiden fosfataasien aiheuttaman interferenssin kautta.
aktivoivat Vastaanottajatedit
aktivoivat reseptorit tunnistavat ligandeja, jotka ilmaisevat isäntäsoluaberraatiota, mukaan lukien indusoituneet itseantigeenit (jotka ovat infektoituneiden itsesolujen merkkiaineita ja sisältävät kiille -, MICB-ja ULBP-antigeenejä, jotka kaikki ovat sukua MHC-luokan 1 molekyyleille), muutetut itseantigeenit (MHC-luokan I antigeenit, joissa on vierasta peptidiä) ja/tai ei-itset (patogeenikoodatut molekyylit). Aktivoivien KIR-reseptorien sitoutuminen näihin molekyyleihin aiheuttaa sellaisten signalointireittien aktivoitumisen, jotka saavat NK-solut lyseeraamaan viraalisesti infektoituneita tai muuntuneita soluja.
Aktivoivilla reseptoreilla ei ole inhibitorisille reseptoreille tyypillistä immunoreseptorityrosiini-emäs-inhibitiomotiivia (ITIM), vaan ne sisältävät transmembraanisessa domeenissaan positiivisesti varautunutta lysiiniä tai arginiinijäämää (lukuun ottamatta KIR2L4: ää), joka auttaa sitomaan dap12: ta, adapterimolekyyliä, joka sisältää negatiivisesti varautuneen jäännöksen, sekä immunoreseptorityrosiinipohjaisia aktivaatiomotiiveja (ITAM). Aktivoivia KIR-reseptoreita ovat muun muassa KIR2DS, KIR2DL ja KIR3DS.
aktivoivista reseptoreista tiedetään paljon vähemmän kuin inhibitorisista reseptoreista. Merkittävä osa ihmispopulaatiosta puuttuu NK-solujensa pinnalta aktivoivia KIR-reseptoreita, mikä johtuu kir2ds4: n ja 2dl4: n typistyneistä muunnoksista, joita ei esiinny solun pinnalla, yksilöillä, jotka ovat heterotsygootteja KIR-ryhmän A haplotyypille. Tämä viittaa siihen, että aktivoivien KIR-reseptorien puute ei ole uskomattoman haitallista, todennäköisesti siksi, että on olemassa muita perheitä AKTIVOIVISTA NK-solujen pintareseptoreista, jotka sitovat MHC-luokan I molekyylejä, jotka todennäköisesti ilmaistaan yksilöillä, joilla on tämä fenotyyppi. Koska kir-reseptorien aktivoimisen toiminnasta tiedetään kuitenkin vain vähän, on mahdollista, että on olemassa tärkeä KIR-reseptorien aktivoimisen tehtävä, josta emme ole vielä tietoisia.
Aktivoivilla reseptoreilla on pienempi affiniteetti ligandeihinsa kuin inhibitorisilla reseptoreilla. Vaikka tämän affiniteettieron tarkoitusta ei tunneta, on mahdollista, että kohdesolujen sytolyysi tapahtuu ensisijaisesti olosuhteissa, joissa stimuloivien MHC-luokan I molekyylien ilmentyminen kohdesoluissa on suuri, mikä voi tapahtua virusinfektiossa. Tämä ero, joka esiintyy myös Ly49: ssä, hiiren homologissa kiriin, vinkkaa tasapainoa kohti itsensä sietämistä.
Ekspressioediitti
aktivoivat ja inhiboivat KIR-reseptorit ilmenevät NK-soluissa hajanaisina, kirjavina yhdistelminä, jotka johtavat erillisiin NK-soluihin. NK-solujen pinnalla ilmaistut IgSF-ja CTLR-superperhettä inhiboivat reseptorit ilmentyvät kumpikin NK-solujen osajoukossa siten, että kaikkia NK-solujen inhibitorisia reseptoreita ei ilmene kussakin NK-solussa, mutta niissä on jonkin verran päällekkäisyyttä. Tämä luo ainutlaatuisia NK-solujen valikoimia, mikä lisää spesifisyyttä, jolla NK-solut tunnistavat viraalisesti infektoituneet ja muuntuneet itsesolut. KIR-reseptorien ilmentyminen määräytyy ensisijaisesti geneettisten tekijöiden perusteella, mutta viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu, että myös epigeneettisillä mekanismeilla on merkitystä KIR-reseptorin ilmentymisessä. Aktivoivat ja inhiboivat KIR-reseptorit, jotka tunnistavat saman luokan I MHC-molekyylin, eivät useimmiten ilmene samalla NK-solulla. Tämä ilmentymämalli on hyödyllinen siinä mielessä, että kohdesolut, joilla ei ole inhiboivia MHC-molekyylejä, mutta jotka ilmentävät aktivoivia MHC-molekyylejä, ovat erittäin herkkiä sytolyysille.
vaikka NK-solujen inhiboivien ja aktivoivien reseptorien alustava ilmentyminen näyttää olevan stokastista, on olemassa isännän ilmaisemiin MHC-luokan I alleeleihin perustuva koulutusprosessi, joka määrittää NK-reseptoriekspression lopullisen repertuaarin. Tätä kasvatusprosessia ei oikein ymmärretä. Eri reseptorigeenit ilmaistaan ensisijaisesti muista reseptorigeeneistä riippumatta, mikä tukee ajatusta, että reseptorien alkuilmeneminen on stokastista. Reseptorit eivät kuitenkaan ilmene täysin toisistaan riippumatta, mikä tukee ajatusta siitä, että on olemassa koulutusprosessi, joka vähentää reseptoriekspressioon liittyvää satunnaisuuden määrää. Lisäksi kun NK-reseptorigeeni aktivoituu solussa, sen ilmentyminen säilyy monien solusukupolvien ajan. Näyttää siltä, että osa NK-soluista on kehitysvaiheessa ja siksi niillä ei ole inhibitorisia reseptoreita, mikä tekee niistä hyporesponsiivisia kohdesoluille. Ihmisen sikiön maksassa NK-solut ilmaisevat jo KIR-ja CD49-reseptoreita, mikä viittaa siihen, että ainakin osa KIR-reseptoreista on sikiön NK-soluissa, joskin tämän ajatuksen vahvistamiseksi tarvitaan lisää tutkimuksia. Vaikka NK-reseptoriekspression induktiota ei täysin ymmärretä, eräässä tutkimuksessa havaittiin, että in vitro sytokiineilla viljellyt ihmisen progenitorisolut kehittyivät NK-soluiksi, ja monet näistä soluista ilmentivät CD94/NKG2A-reseptoreita, CTLR-reseptoria. Lisäksi näissä soluissa oli vain vähän tai ei lainkaan KIR-reseptorin ilmentymistä, joten kir-induktioon tarvitaan selvästi lisäsignaaleja.
tehokkaan puolustuksen ja itsensä sietämisen välinen tasapaino on tärkeää NK-solujen toiminnalle. On arveltu, että NK-solujen itsetoleranssia säätelee edellä kuvattu reseptoriekspression opetusprosessi, vaikka tarkkaa mekanismia ei tunneta. ”Ainakin yksi” – hypoteesi on houkutteleva, joskaan ei vielä täysin perusteltu hypoteesi, joka yrittää selittää tapaa, jolla itsesäätelyä koulutusprosessissa säännellään. Tämän hypoteesin mukaan NK-solujen repertuaaria säännellään siten, että jokaisessa NK-solussa on vähintään yksi inhibitorinen reseptori (joko IgSF-tai CTLR-superperhe), mikä varmistaisi itsesietokyvyn. Tehokas puolustus vaatii vastakkaisen reseptorin ilmaisun. Monien MHC-spesifisten reseptorien yhteisilmestyminen NK-soluissa on epäsuosiossa, todennäköisesti siksi, että solut, jotka yhdessä ilmentävät reseptoreita, pystyvät hyökkäämään vähemmän viraalisesti infektoituneita tai muuntuneita soluja vastaan, jotka ovat vähentäneet yhden MHC-molekyylin säätelyä tai menettäneet yhden MHC-molekyylin verrattuna NK-soluihin, jotka yhdessä ilmentävät reseptoreita vähemmässä määrin. Yhteisilmaisun minimointi on siis tärkeää tehokkaan puolustuksen muodostamiseksi maksimoimalla Vasteherkkyys.
