PHOSPHATONINES
La réabsorption tubulaire rénale du phosphate est régulée par plusieurs substances collectivement appelées phosphatonines (Figure 3-1). Des agents phosphaturiques ont été identifiés dans le sérum de sujets normaux et chez des patients atteints de rachitisme hypophosphatémique lié à l’X (XHR), qui est dû à des mutations de perte de fonction de l’endopeptidase 749-aa liée à la membrane codée par PHEX (gène régulateur du phosphate avec des homologies avec des endopeptidases situées sur le chromosome X). Ils ont également été identifiés chez des patients atteints de rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant (ADHR-OMIM 193100), en raison de mutations activatrices de FGF23, et chez des patients atteints d’ostéomalacie induite par une tumeur chez lesquels une production accrue de FGF23 et d’autres agents phosphaturiques a été identifiée.38,39
Par inhibition du transport du phosphate dans le rein, les phosphatonines entraînent une hyperphosphaturie et une hypophosphatémie. Ils inhibent également l’activité de la 25-hydroxyvitamine D-1a hydroxylase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse et donc des concentrations sériques anormalement normales ou faibles de calcitriol et une altération de l’absorption intestinale du phosphate.40 Parmi les phosphatonines les mieux caractérisées, on trouve le FGF23, généré sous forme de 251-aa avec une séquence de signal de 24-aa glycosylée post-traductionnellement. Il est exprimé principalement par les ostéoblastes et les ostéocytes et dans une moindre mesure par le cerveau, la thyroïde, le PTG, le thymus, le muscle cardiaque / squelettique, le foie et les intestins. Dans les ostéoblastes, l’expression du FGF23 est améliorée par le calcitriol agissant à travers le VDR et modifiée par un facteur sécrété dérivé des chondrocytes encore à caractériser.41,42
Le FGF23 induit un dépérissement rénal du phosphate par l’expression de SLC34A1, le cotransporteur Na +-HPO42 exprimé dans la membrane apicale ou luminale du tubule rénal proximal. Il régule également l’expression d’un cotransporteur tubulaire rénal Na+-HPO42 codé par SLC34A3 et de la 25-hydroxyvitamine D-1a hydroxylase codée par CYP27B1. Le FGF23 agit en se liant à l’isoforme c des récepteurs FGF de la tyrosine kinase (FGFR) 1, 2 et 3. Les gènes codant pour les FGFR sont constitués de 19 exons qui peuvent être alternativement épissés pour inclure ou exclure l’exon 8 ou l’exon 9 (codant pour le troisième domaine de type immunoglobuline extracellulaire du récepteur FGF, ce qui permet de spécifier le ligand lié par le récepteur). Lorsque l’exon 8 est inclus dans le transcrit d’ARNm, l’isoforme β du FGFR est formée. Lorsque l’exon 9 est inclus dans la transcription, l’isoforme c est produite. Bien qu’il soit probable que le FGF23 se lie à plusieurs isoformes c du FGFR, il a été rapporté que la protéine multifonctionnelle klotho convertit le FGFR1 (IIIc) en un récepteur spécifique du FGF23 dans le tissu rénal.38,43 Les glycosaminoglycanes hautement sulfatés facilitent l’interaction ligand-récepteur.
FGF23 est mesurable dans des sérums adultes normaux avec une concentration moyenne de 29 pg / mL qui n’est pas en corrélation avec l’âge ou le sexe. Sa concentration est inversement liée à celle du phosphate, et les valeurs augmentent lorsque le phosphate alimentaire augmente et diminuent avec la restriction du phosphate.38 Valeurs sériques de FGF23 sont augmentées chez les patients atteints de XHR, d’ADHR, d’ostéomalacie induite par une tumeur et de dysplasie fibreuse associée à une hypophosphatémie. Chez les patients atteints d’ADHR, des mutations de gain de fonction (par exemple, Arg179Trp) dans le FGF23 entraînent une résistance à la dégradation de la protéine qui est normalement clivée entre Arg179 et Ser180. Chez les sujets atteints d’ostéomalacie induite par une tumeur, la production de FGF23 est considérablement augmentée.
Les concentrations sériques de FGF23 sont également élevées dans le modèle de souris Hyp de XHR. Le FGF23 peut être un substrat pour l’activité enzymatique de PHEX, mais il n’est pas clair s’il s’agit du substrat endogène de cette enzyme.40,44 Chez la souris Hyp, le « ko » biallélique du Fgf23 inverse l’hypophosphatémie et le déficit relatif en calcitriol – suggérant que le FGF23 est d’une importance pathogène fondamentale dans le XHR. Dans la calcinose tumorale familiale (OMIM 211900), des mutations de perte de fonction dans le FGF23 entraînent une dégradation intracellulaire accélérée du FGF23 qui empêche la sécrétion de protéines intactes – entraînant une diminution de l’excrétion rénale du phosphate, une hyperphosphatémie, une augmentation relative des taux de calcitriol et une calcification ectopique diffuse.38,45
Les tumeurs associées à une ostéomalacie hypophosphatémique expriment également la FRP4 (protéine liée aux frisottis-4), la MEPE (phosphoglycoprotéine extracellulaire matricielle) et la FGF7 — qui ont toutes des propriétés phosphaturiques.38,46 FRP4 est une protéine glycosylée 346-aa sécrétée qui partage la structure du domaine extracellulaire des récepteurs frisés transmembranaires. Les ligands naturels des récepteurs frisottés sont des protéines Wnt, et leurs corécepteurs sont les protéines liées aux récepteurs des lipoprotéines de faible densité de surface cellulaire (LRP-5/6). Ces complexes hétérotrimériques stabilisent la β-caténine intracellulaire et les systèmes de transduction du signal qui l’accompagnent et sont essentiels à la formation osseuse (vide infra).
La FRP4 sécrétée sert de récepteur « leurre » en compétition avec le récepteur frisé pour se lier au Wnt, inhibant ainsi la fonction de ce récepteur. Le FRP4 est exprimé dans les cellules osseuses et en grande quantité par les tumeurs associées à l’ostéomalacie. Chez l’adulte normal, la concentration sérique moyenne de FRP4 est de 34 ng/mL. FRP4 inhibe la réabsorption du phosphate tubulaire rénal dépendant du sodium par inhibition de la signalisation Wnt, conduisant à une hypophosphatémie. Il réduit également l’expression du gène codant pour la 25-hydroxyvitamine D3-1α.hydroxylase.40 MEPE est principalement exprimé par les ostéoblastes, les ostéocytes et les odontoblastes — ainsi que par les tumeurs associées à l’ostéomalacie hypophosphatémique. Il code pour une protéine 525-aa 58-kDa, un membre de la famille des glycoprotéines interagissant avec les ligands se liant aux intégrines courtes qui comprend également l’ostéopontine. Le MEPE module la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes et peut à la fois inhiber et soutenir la minéralisation osseuse.38 Bien que le MEPE soit capable d’inhiber la réabsorption du phosphate tubulaire rénal dépendant du sodium, son rôle dans le métabolisme du phosphate peut être plus complexe dans la mesure où l’élimination du MEPE chez la souris entraîne une augmentation de la masse osseuse sans modifier les valeurs de phosphate sérique ou de calcitriol.47 MEPE est associé et peut servir de substrat pour le PHEX sur la surface de l’ostéoblaste.44
