Harvard Medical School
Département de Chimie Biologique et de Pharmacologie Moléculaire (BCMP)
240 Longwood Ave., Bâtiment C2, Pièces 315-325
Boston, MA 02115
Les mécanismes moléculaires de régulation transcriptionnelle sont très conservés chez les eucaryotes. La régulation transcriptionnelle en réponse à des signaux environnementaux et développementaux est médiée par l’action combinatoire et synergique d’activateurs et de répresseurs spécifiques de liaison à l’ADN sur des composants de la machinerie générale de transcription et des activités de modification de la chromatine.
Une grande partie des travaux de ce laboratoire combine des approches génétiques, moléculaires et génomiques disponibles chez la levure pour répondre à des questions fondamentales sur les mécanismes de régulation transcriptionnelle dans les cellules vivantes. Les projets actuels incluent 1) des expériences génétiques pour tester notre modèle en trois étapes pour le positionnement des nucléosomes; 2) une analyse systématique des facteurs de transcription généraux impliqués dans l’initiation à l’aide du système anchor-away; 3) une étude des facteurs impliqués dans l’élongation et l’épuisement des nucléosomes aux extrémités 3′; 4) en utilisant le séquençage direct de l’ARN, une analyse à l’échelle du génome de la demi-vie de l’ARNm et de la formation des extrémités 3′, 5) l’utilisation d’une approche évolutive fonctionnelle pour comprendre les rôles de divers transcrits ainsi que des composants spécifiques des complexes co-activateurs et co-répresseurs transcriptionnels et des sites de liaison activateurs et répresseurs médiateurs des réponses environnementales.
Les circuits régulateurs transcriptionnels impliqués dans la transformation cellulaire sont d’une importance fondamentale et bien sûr directement pertinents pour le cancer. Nous utilisons deux modèles isogènes (cellules mammaires et fibroblastes) du cancer humain pour élucider les circuits de régulation transcriptionnelle impliqués dans le processus de transformation cellulaire. Cela implique des expériences mécanistes sur la boucle de rétroaction inflammatoire et les aspects connexes du processus de transformation cellulaire; profils du génome entier des ARNM, des microARN et des sites de liaison des facteurs de transcription pour fournir une vue intégrée de la transformation cellulaire; et identifier les gènes, les microARN et les voies de régulation impliqués dans la génération de cellules souches cancéreuses et de mammosphères. Les projets comprennent 1) le profilage des ARNm, des miARN et des ARN linc des sphères par rapport aux cellules cancéreuses dans différents types de cellules cancéreuses; 2) le profilage des ribosomes pendant la transformation cellulaire; et 3) des expériences à grande échelle de CHIP-Seq pour déterminer le rôle des facteurs de transcription dans la transformation. Enfin, après avoir découvert que la metformine, un médicament contre le diabète, tue sélectivement les cellules souches cancéreuses, nous étudions le mécanisme d’action de la metformine et son potentiel de prévention et de traitement du cancer.
