Canaux calciques de type L

Les canaux calciques à déclenchement en tension sont essentiels pour coupler la dépolarisation membranaire à l’afflux de calcium dans toutes les cellules excitables. Le calcium qui s’écoule dans les cellules excitables par des canaux calciques à régulation de tension remplit une double fonction, générant des signaux électriques et chimiques. Les événements intracellulaires contrôlés par le calcium sont divers et nombreux. Les cellules excitables peuvent choisir parmi un certain nombre de sous-unités de canaux Ca2+ à commande de tension fonctionnellement distinctes, dont les activités sont réglées avec précision pour prendre en charge des tâches spécifiques. Ceux-ci comprennent le couplage excitation-contraction dans le muscle, le couplage excitation-sécrétion dans les neurones, les cellules ciliées et les cellules endocrines, et la régulation de l’expression des gènes.1-5 Dix gènes codent la sous-unité CaVa1 principale du complexe de canaux calciques à déclenchement en tension chez les mammifères.6 Les comparaisons de séquences entre les gènes CaVa1 de plusieurs génomes révèlent trois grandes familles, CaV1a1, CaV2a 1 et CaV3a 1.6

Avant même la disponibilité de toxines sélectives, plusieurs chercheurs ont démontré que de multiples classes fonctionnellement distinctes de canaux calciques à circuit fermé sont exprimées dans une variété de types de cellules, y compris le cœur.8-11 Cette division était basée sur la présence de deux classes distinctes de canaux calciques qui différaient de manière significative dans leur dépendance à la tension d’activation. Le concept de canaux calciques activés à basse tension et à haute tension a été établi, et bien que simple, cela reste un moyen utile et informatif de distinguer les différentes classes de canaux calciques.

Certaines caractéristiques ont émergé d’études sur les canaux calciques à régulation de tension dans le cœur et les neurones qui ont établi un ensemble de critères standard pour définir la présence d’un sous-type de canal Ca2 + spécifique. Les canaux Ca2+ de type T activés à basse tension qui contiennent des sous-unités CaV3a1 (a1G, a1H, a1I) s’activent rapidement, se désactivent lentement, présentent une inactivation tension-dépendante prononcée et sont insensibles aux dihydropyridines et à plusieurs autres toxines qui inhibent les canaux calciques neuronaux. Dans les études du tissu cardiaque, les canaux activés à haute tension sont devenus synonymes de canaux contenant du CaV1a1 de type L (a1C, a1D) qui s’activent avec une cinétique plus lente, mais se désactivent plus rapidement que le type T. Ils présentent une faible inactivation dépendante de la tension, mais une forte inactivation dépendante du calcium, et sont sensibles aux dihydropyridines.6,12 Dans les neurones, les canaux Ca2+ activés à haute tension sont en outre subdivisés en sensibles à la dihydropyridine, de type L et insensibles à la dihydropyridine, de type P / Q-, N- et R qui contiennent des sous-unités CaV2a1 (a1A, a1B, a1E).6,12,13

Avec des seuils d’activation faibles et une inactivation dépendante de la tension prononcée, les canaux Ca2 + de type T sont optimisés pour contribuer aux courants de dépolarisation pendant la phase de dépolarisation diastolique lente qui prend en charge la stimulation dans le nœud sino-auriculaire (SA).8,9,14,15 La présence de gènes CaV3a1 dans le tissu nodal SA du cœur soutient ce point de vue.16 canaux Ca2 + de type L, en revanche, étaient jusqu’à récemment impliqués dans les phases ultérieures de la dépolarisation diastolique lorsque le potentiel membranaire se dépolarise au-delà d’environ -30 mV. Leur dépendance à une dépolarisation plus forte pour l’activation est compatible avec l’opinion selon laquelle les canaux Ca2 + de type L ne contribuent pas à l’initiation du potentiel d’action. Cependant, des études récentes sur des souris knockout CaV1.3α1, y compris celles de Chiamvimonvat et de collègues rapportées dans ce numéro de Circulation Research, offrent des preuves convaincantes soutenant un rôle des canaux Ca2 + de type L dans l’initiation du potentiel d’action dans le nœud SA.17,18 Dans les deux études, des souris dépourvues du gène CaV1.3α1 de type L présentent un dysfonctionnement important du nœud SA caractérisé par une bradycardie sinusale. D’autres chercheurs rapportent également une perte auditive complète, compatible avec l’expression proéminente de CaV1.3α1 dans les cellules ciliées internes de la cochlée.18,19

Ces résultats sont clairement paradoxaux par rapport aux descriptions classiques des canaux Ca2+ de type L activés à haute tension. L’explication est relativement simple. CaV1.3α1 Les canaux Ca2+ de type L ne sont pas activés à haute tension. Des preuves à l’appui de cette conclusion sont présentées dans les études Striessnig et Chiamvimonvat en comparant les propriétés des courants natifs chez des souris knockout de type sauvage et CaV1.3α1.17,18 D’autres études caractérisant les propriétés fonctionnelles des sous-unités CaV1.3α1 récemment clonées isolées des neurones et des cellules endocrines apportent un soutien supplémentaire.18,20-22

Striessnig et ses collègues ont enregistré à partir de cellules ciliées internes de la cochlée de souris CaV1.3α1−/− et ont montré une perte sélective d’un courant Ca2+ activant à seuil bas. Ils en ont déduit la présence d’un courant similaire dans les cellules du nœud SA pour expliquer les anomalies observées dans la stimulation cardiaque chez les mêmes souris.18 Chiamvimonvat et ses collègues testent maintenant cette hypothèse directement en enregistrant à partir du nœud SA et de cellules isolées de souris de type sauvage et CaV1.3α1-/−.17 Comme indiqué dans ce numéro de Circulation Research, l’absence de CaV1.3α1 est associée à un taux réduit de déclenchement du nœud SA, à un ralentissement du taux de dépolarisation diastolique à des tensions relativement hyperpolarisées (-40 et -45 mV) et à la perte de courant de calcium dans des cellules de nœuds SA isolées qui s’activent à des potentiels membranaires relativement hyperpolarisés.17 Ces nouvelles études offrent un solide soutien à la CaV1.l’ablation 3α1, le dysfonctionnement du nœud SA et la perte d’un courant Ca2+ d’activation à seuil bas dans les cellules du nœud SA sont intimement liés.

Tous les canaux Ca2+ de type L contenant une sous-unité CaV1.3α1 s’activent-ils à des tensions hyperpolarisées? La réponse est probablement oui, sur la base d’analyses fonctionnelles récentes de canaux CaV1.3α1 recombinants.20-22 La figure compare les relations de tension de courant de crête des canaux de type L CaV1.3α1 aux canaux de type L CAV1.2α1 activés à haute tension et aux canaux de type T CaV3.1α1 activés à basse tension. La grande différence de dépendance en tension de l’activation entre les deux canaux Ca2 + de type L est aussi frappante que la similitude des seuils d’activation des canaux de type CaV1.3α1 de type L et CaV3.1α1 de type T.20,23 Bien que les propriétés des canaux calciques soient influencées par plusieurs facteurs, y compris l’association avec des sous-unités auxiliaires spécifiques, les caractéristiques similaires des sous-unités CaV1.3α1 clonées à partir de différents tissus,20-22 combinées à deux études d’ablation de gènes chez la souris,17,18 favorisent la conclusion que l’activation dépendante de la basse tension est une caractéristique intrinsèque de CaV1.3α1 – canaux Ca2+ de type L contenant. De toute évidence, des différences fonctionnelles significatives existent entre les gènes Cav1a1 de type L.

Si les canaux L contenant CaV1.3α1 s’activent à des potentiels membranaires hyperpolarisés, il est plutôt surprenant que cette caractéristique n’ait pas été mise en évidence dans des études antérieures sur des canaux clonés et exprimés de manière hétérologue. Bien que d’autres facteurs influencent presque certainement les propriétés des canaux, la concentration de cations divalents extracellulaires a des effets importants sur la dépendance de la tension de l’activation à la suite du criblage de charge et est un facteur qui diffère considérablement d’une étude à l’autre. Pour des raisons inconnues, atteindre des niveaux d’expression élevés à partir de clones CaV1.3α1 était jusqu’à récemment problématique. Pour compenser les faibles densités de courant, des concentrations de calcium et de baryum extracellulaires allant jusqu’à 40 mmol / L ont été utilisées.17,24 Comme le suggèrent Zhang et al.17, cela contribue probablement à l’écart entre les propriétés des canaux CaV1.3α1 recombinants et la plage d’activation attendue des analyses fonctionnelles des courants natifs dans les cellules du nœud SA. L’utilisation de concentrations élevées de cations divalents extracellulaires dans des études antérieures sur des canaux clonés a probablement occulté la plage d’activation inhabituellement hyperpolarisée des canaux Cav1.3α1 L. Il est à noter que le Cav1.3α1 La relation courant-tension de type L est décalée vers des tensions ≈20 mV plus dépolarisées et dans la plage d’un canal de type L activé à haute tension lorsque 40 mmol /L de baryum est utilisé.20

De futures études seront nécessaires pour examiner l’importance relative des canaux Ca2+ de type L contenant du CaV1.3α1 dans la stimulation cardiaque. Bien que l’ARNm CaV1.3α1 soit présent dans les myocytes auriculaires, 25 études récentes suggèrent que les niveaux sont très bas dans le nœud SA, en particulier par rapport à l’ARNm de type T CaV3.1α1.16 La disponibilité d’un inhibiteur sélectif de CaV1.les canaux L contenant 3α1 s’avéreraient un outil utile pour déterminer la contribution relative de ce canal à la fonction du nœud SA. Les bloqueurs de canaux Ca2 + classiques de type L ne sont pas utiles à cet égard. Des études récentes sur les canaux recombinants de type CaV1.3α1 L suggèrent une sensibilité relativement faible au blocage par les dihydropyridines par rapport aux canaux de type CaV1.2α1 L.20,21 Il sera intéressant d’établir si une isoforme d’épissure unique de CaV1.3α1 est exprimée dans le nœud SA. Il existe des preuves d’un certain niveau d’épissage spécifique auriculaire de CaV1.ARN 3α1 dans l’éditeur de liens S3–S4 du domaine IV du canal.25 L’épissage à ce site déplace la dépendance en tension de l’activation de < 10 mV et ne semble pas influencer la liaison à la dihydropyridine.20 Enfin, étant donné l’accent mis sur les similitudes entre les canaux Ca2+ de type CaV1.3α1 de type L et de type T en termes de seuils d’activation, il convient de noter les caractéristiques qui distinguent ces canaux. Alors que les canaux Ca2+ de type T subissent une inactivation importante dépendante de la tension, les canaux Ca2 + de type CaV1.3α1 de type L présentent une inactivation faible dépendante de la tension, mais forte dépendante du calcium. De plus, les canaux Ca2+ de type CaV1.3α1 de type L se désactivent rapidement par rapport aux sous-types de canaux Ca2 + de type T qui dominent dans le cœur.

Les opinions exprimées dans cet éditorial ne sont pas nécessairement celles des rédacteurs en chef ou de l’American Heart Association.

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