Comment la plante de kava produit ses molécules analgésiques et anti-anxiété

Le kava (Piper methysticum) est une plante originaire des îles polynésiennes que les gens y utilisent dans une boisson calmante du même nom lors de rituels religieux et culturels depuis des milliers d’années. La tradition de cultiver le kava et de le boire lors de rassemblements importants est une pierre angulaire culturelle partagée dans une grande partie de la Polynésie, bien que les coutumes spécifiques — et les souches de kava — varient d’une île à l’autre. Au cours des dernières décennies, le kava a gagné en intérêt en dehors des îles pour ses propriétés anti-douleur et anti-anxiété en tant qu’alternative potentiellement attrayante aux médicaments comme les opioïdes et les benzodiazépines, car les kavalactones, les molécules d’intérêt médicinal du kava, utilisent des mécanismes légèrement différents pour affecter le système nerveux central et semblent ne pas créer de dépendance. Des barres de Kava ont vu le jour aux États-Unis, des suppléments de kava et des thés garnissent les étagères de magasins comme Walmart, et des sportifs qui ont besoin d’un soulagement de la douleur en toute sécurité vantent ses avantages.

Cette utilisation croissante suggère qu’il y aurait un marché important pour les thérapies médicales à base de kavalactone, mais il y a des obstacles au développement: d’une part, le kava est difficile à cultiver, surtout en dehors des tropiques. Le kava met des années à arriver à maturité et, en tant qu’espèce domestiquée qui ne produit plus de graines, il ne peut être multiplié qu’à l’aide de boutures. Cela peut rendre difficile pour les chercheurs d’obtenir une quantité suffisante de kavalactones pour des enquêtes ou des essais cliniques.

Maintenant, les recherches de Jing-Ke Weng, membre de l’Institut Whitehead et professeur agrégé de biologie au MIT, et de Tomáš Pluskal, postdoc, publiées en ligne dans Nature Plants le 22 juillet, décrivent un moyen de résoudre ce problème, ainsi que de créer des variantes de kavalactone introuvables dans la nature qui pourraient être plus efficaces ou plus sûres en tant que thérapeutiques.

« Nous combinons les connaissances historiques sur les propriétés médicinales de cette plante, établies au cours de siècles d’utilisation traditionnelle, avec des outils de recherche modernes afin de développer potentiellement de nouveaux médicaments », explique Pluskal.

Le laboratoire de Weng a montré que si les chercheurs découvrent les gènes derrière une molécule naturelle souhaitable — dans ce cas, les kavalactones — ils peuvent cloner ces gènes, les insérer dans des espèces comme la levure ou les bactéries qui se développent rapidement et sont plus faciles à entretenir dans une variété d’environnements qu’une plante tropicale capricieuse, puis amener ces bio-usines microbiennes à produire en masse la molécule. Pour y parvenir, Weng et Pluskal ont d’abord dû résoudre un casse-tête compliqué: Comment le kava produit-il des kavalactones? Il n’y a pas de gène direct de la kavalactone; les métabolites complexes comme les kavalactones sont créés par une série d’étapes à l’aide de molécules intermédiaires. Les cellules peuvent combiner ces intermédiaires, en extraire des parties et y ajouter des morceaux pour créer la molécule finale — la plupart étant faites à l’aide d’enzymes, les catalyseurs de réaction chimique des cellules. Ainsi, afin de recréer la production de kavalactone, les chercheurs ont dû identifier la voie complète utilisée par les plantes pour la synthétiser, y compris les gènes de toutes les enzymes impliquées.

Les chercheurs n’ont pas pu utiliser le séquençage génétique ou les outils d’édition génique courants pour identifier les enzymes car le génome du kava est énorme; il compte 130 chromosomes par rapport aux 46 humains. Au lieu de cela, ils se sont tournés vers d’autres méthodes, y compris le séquençage de l’ARN de la plante pour étudier les gènes exprimés, afin d’identifier la voie biosynthétique des kavalactones.

 » C’est comme si vous aviez beaucoup de pièces Lego éparpillées sur le sol « , explique Weng, « et vous devez trouver celles qui s’emboîtent pour construire un certain objet. »

Weng et Pluskal avaient un bon point de départ: Ils ont reconnu que les kavalactones avaient une ossature structurelle similaire aux chalcones, métabolites partagés par toutes les plantes terrestres. Ils ont émis l’hypothèse que l’une des enzymes impliquées dans la production de kavalactones doit être liée à celle impliquée dans la production de chalcones, la chalcone synthase (CHS). Ils ont cherché des gènes codant des enzymes similaires et ont trouvé deux synthases qui avaient évolué à partir d’un gène CHS plus ancien. Ces synthases, qu’ils appellent PmSPS1 et PmSPS2, aident à façonner l’échafaudage de base des molécules de kavalactones.

Puis, avec quelques essais et erreurs, Pluskal a trouvé les gènes codant un certain nombre d’enzymes de personnalisation qui modifient et s’ajoutent à l’épine dorsale des molécules pour créer une variété de kavalactones spécifiques. Afin de vérifier qu’il avait identifié les bonnes enzymes, Pluskal a cloné les gènes pertinents et a confirmé que les enzymes qu’ils codent produisaient les molécules attendues. L’équipe a également identifié des enzymes clés dans la voie biosynthétique des flavokavaines, des molécules du kava qui sont structurellement liées aux kavalactones et dont les propriétés anticancéreuses ont été démontrées dans des études.

Une fois que les chercheurs ont eu leurs gènes de kavalactone, ils les ont insérés dans des bactéries et des levures pour commencer à produire les molécules. Cette preuve de concept pour leur modèle de bio-usine microbienne a démontré que l’utilisation de microbes pouvait fournir un véhicule de production plus efficace et évolutif pour les kavalactones. Le modèle pourrait également permettre la production de nouvelles molécules conçues en combinant des gènes de kava avec d’autres gènes afin que les microbes produisent des kavalactones modifiées. Cela pourrait permettre aux chercheurs d’optimiser les molécules pour l’efficacité et la sécurité en tant que thérapeutiques.

« Il y a un besoin très urgent de thérapies pour traiter les troubles mentaux et d’options de soulagement de la douleur plus sûres », explique Weng. « Notre modèle élimine plusieurs des goulots d’étranglement dans le développement de médicaments provenant des plantes en augmentant l’accès aux molécules médicinales naturelles et en permettant la création de molécules nouvelles à la nature. »

Le kava n’est qu’une des nombreuses plantes du monde contenant des molécules uniques qui pourraient avoir une grande valeur médicinale. Weng et Pluskal espèrent que leur modèle – combinant l’utilisation de la découverte de médicaments à partir de plantes utilisées en médecine traditionnelle, en génomique, en biologie de synthèse et en production de masse microbienne — sera utilisé pour mieux exploiter la grande diversité de la chimie végétale dans le monde afin d’aider les patients dans le besoin.