Effet de l’acide Iopanoïque sur le traitement par Radio-iode de l’Hyperthyroïdie: Résultat à long terme d’un Essai contrôlé Randomisé

Contexte: On pense que le Télépaque améliore rapidement l’hyperthyroïdie; cependant, il peut empêcher un traitement ultérieur par 131I, ce qui peut le retarder de plusieurs mois.

Objectif: Notre objectif était de voir comment les patients précoces, rendus euthyroïdiens par Télépaque, pouvaient être traités par 131I et de comparer leurs résultats à court et à long terme avec les patients traités par 131I, après les avoir rendus euthyroïdiens avec du carbimazole et des β-bloquants.

Conception: Nous avons mené un essai contrôlé randomisé.

Cadre et patients: Nous avons étudié 200 patients hyperthyroïdiens dans un institut d’enseignement des soins tertiaires.

Interventions: Le groupe IA a reçu du Télépaque, 500 mg / j par voie orale, pendant 7 jours, puis aucun médicament pendant 1 semaine, suivi d’un traitement au 131I si l’absorption de radioiodine par le cou s’était rétablie. Le groupe témoin a reçu 30 à 40 mg de carbimazole par voie orale par jour jusqu’à ce que les patients deviennent euthyroïdiens suivis de 131I.

Résultat principal: Après 1 semaine de traitement par Télépaque et 6 semaines de carbimazole, presque tous les patients sont devenus euthyroïdiens cliniquement et biochimiquement, et 86 et 94% des patients étaient prêts pour un traitement par 131I après 1 et 2 semaines d’arrêt de Télépaque, respectivement. Le taux de guérison, défini comme euthyroïdien plus hypothyroïdien, après la première dose de 131I chez les témoins et le groupe IA était respectivement de 80 et 76,2% (P = 0,54). Trente-deux pour cent parmi les témoins et 25% dans le groupe IA sont devenus hypothyroïdes en 1 an (P = 0,33); par la suite, le taux annuel d’hypothyroïdie était d’environ 2% dans les deux groupes. Après une durée moyenne de suivi de 11 ans, 58% des patients du groupe témoin et 51% du groupe IA étaient hypothyroïdiens.

Conclusions: Telepaque améliore rapidement l’hyperthyroïdie sans compromettre le traitement par radio-iode ultérieur, et le résultat du traitement par radio-iode chez ce sous-ensemble de patients n’est en aucun cas différent de ceux préparés par le carbimazole.

LA THÉRAPIE à l’iode RADIOACTIF EST considérée comme une modalité de traitement majeure de l’hyperthyroïdie. Chez les patients à haut risque tels que les patients thyrotoxiques âgés présentant des caractéristiques thyrotoxiques sévères, les patients présentant une tempête thyroïdienne imminente et les patients souffrant de maladie thyrocardiaque, une réduction rapide du taux d’hormones thyroïdiennes est souhaitée ou même impérative avant l’administration de l’iode radioactif pour éviter des événements rares tels qu’une tempête thyroïdienne au cours de la période de postablation. La préparation conventionnelle avec des médicaments antithyroïdiens tels que les thionamides prend 4 à 6 semaines pour obtenir le statut euthyroïdien. De même, une alternative est nécessaire lorsque le traitement conventionnel est contre-indiqué (p. ex. développement d’agranulocytose avec propylthiouracile ou hypersensibilité aux thionamides). La capacité de rendre rapidement et profondément les patients euthyroïdiens cliniquement et biochimiquement fait des agents cholécystographiques oraux (OCA) tels que l’acide iopanoïque (IA) (Télépaque) et l’ipodate (Oragrafine) un outil extrêmement attrayant et inestimable dans de telles conditions (1-8).

L’indice d’iode inorganique plasmatique est élevé à un niveau significatif en raison de la libération d’une grande quantité d’iode par les AOC. On pensait que leur utilisation pourrait empêcher un traitement ultérieur à la radioiodine (131I), ce qui pourrait le retarder de plusieurs mois. Dans une étude pilote, nous avions précédemment démontré que la cinétique de l’iode chez les patients hyperthyroïdiens est significativement différente de celle des individus euthyroïdiens et que la majorité d’entre eux sont prêts pour un traitement au 131I après seulement 1 semaine de repos sur OCA (5), résultats similaires à ceux montrés par Shen et al. (6). Cependant, ces deux études ont porté sur un petit nombre de patients, et il n’y avait pas de littérature disponible concernant les résultats à long terme des patients traités avec de l’iode radioactif après OCA comme adjuvant. Par conséquent, nous avons prévu un essai clinique randomisé pour voir comment les patients précoces, devenus euthyroïdiens avec Telepaque, peuvent être traités avec 131I et pour comparer leurs résultats à court et à long terme avec les patients traités avec 131I, après les avoir rendus euthyroïdiens avec du carbimazole et / ou des β-bloquants.

Patients et méthodes

Taille de l’échantillon

Dans notre expérience de traitement de plus de 3000 patients hyperthyroïdiens avec de l’iode radioactif sur trois décennies, le taux de réussite de l’iode radioactif à la première dose est d’environ 80%. La taille de l’échantillon, calculée en utilisant la formule de comparaison des deux proportions avec un niveau de signification (α) de 0,05 et une puissance (1−β) de 90%, s’est avérée être de 170 (85 dans chaque bras) pour atteindre l’objectif. Une méthode de randomisation simple (200 nombres aléatoires ont été générés via une table de nombres aléatoires) avec dissimulation a été utilisée pour attribuer les patients à deux groupes dans cette étude prospective. Étant donné que l’iode stable libéré par un agent de contraste peut diminuer l’absorption d’iode radioactif dans la thyroïde (RAIU), ce qui peut conduire à un taux de réussite inférieur, même un taux de réussite de 60% avec la première dose d’iode radioactif chez les patients recevant Telepaque comme adjuvant, a été supposé être un compromis cliniquement acceptable pour le contrôle rapide des caractéristiques thyréotoxiques.

Deux cents patients hyperthyroïdiens consécutifs, qui ne remplissaient pas les critères d’exclusion, ont été recrutés dans cet essai contrôlé randomisé de janvier 1991 à décembre 1996 après avoir donné leur consentement écrit éclairé. Les patients présentant une ophtalmopathie grave de Graves ou un traitement antérieur d’hyperthyroïdie par radio-iode ou par chirurgie, ceux présentant une hypersensibilité à l’iode, les femmes enceintes et allaitantes et les patients ne souhaitant pas donner leur consentement écrit éclairé ont été exclus de l’étude.

Les patients ont été randomisés en deux groupes avec 100 patients dans chaque bras. 1) Le groupe témoin a reçu 131I après avoir été rendu euthyroïdien de manière conventionnelle avec un médicament antithyroïdien (comprimés de carbimazole, 30-60 mg en deux à trois doses divisées, effilés à 10-20 mg une fois par jour) avec ou sans β-bloquants (propranolol, un β-bloquant non sélectif; 120 mg / j en trois doses divisées). 2) Le groupe IA, 100 patients naïfs de drogue, qui ont été affectés au groupe d’intervention, ont reçu 500 mg / j de Télépaque par voie orale pendant 7 jours en monothérapie, puis aucun médicament pendant 1 semaine suivi d’un traitement par 131I si RAIU avait récupéré au début du traitement.

Tous les patients étaient euthyroïdiens sur les plans clinique et biochimique au moment du traitement par radioiodine. Le traitement antithyroïdien a été arrêté 72 à 96 h avant le traitement par radio-iode chez les témoins et n’a jamais été réintroduit tout au long de l’étude. De même, le télépaque n’a pas été prescrit à nouveau. L’iode radioactif (150 µCi / g de tissu thyroïdien, corrigé pour le RAIU de 24 h) a été administré après avoir obtenu le consentement écrit éclairé des patients. La masse thyroïdienne a été estimée par scanner thyroïdien ou palpation manuelle.

L’évaluation post-radiothérapie a été effectuée à intervalles de 3 mois pendant la première année et de 6 à 12 mois par la suite jusqu’à ce que les patients deviennent hypothyroïdiens. Une autre dose de radioiodine a été administrée à des patients présentant une hyperthyroïdie persistante à la fin de la période de suivi de 3 mois et a été répétée jusqu’à ce que les patients deviennent euthyroïdiens ou hypothyroïdiens. Bien que l’hypothyroïdie soit considérée comme le critère d’évaluation, les patients étaient considérés comme guéris lorsqu’ils devenaient euthyroïdiens stables ou développaient une hypothyroïdie permanente. L’euthyroïdie était considérée comme stable lorsqu’elle persistait pendant au moins 12 mois après les premières preuves.

Analyse statistique

Les valeurs quantitatives sont exprimées en moyenne ± sd. Dans le cadre d’une analyse univariée, le test t non apparié et le χ2 ont été appliqués pour comparer des variables indépendantes quantitatives et qualitatives avec les résultats, respectivement. Le test t apparié a été appliqué pour rechercher tout changement significatif des tests de RAIU et de la fonction thyroïdienne dans le groupe IA entre divers points temporels. Une courbe de survie de Kaplan-Meier a été tracée pour montrer la fraction euthyroïdienne (patients restant euthyroïdiens) à divers moments dans le temps dans les deux groupes, et par la suite le test de rang log a été appliqué pour rechercher toute différence significative entre ces deux groupes. Une valeur de P inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Les paquets statistiques SAS 8.2 et SPSS 10.5 ont été utilisés pour les analyses statistiques.

Résultats

Quinze patients parmi les témoins et 16 patients du groupe IA ont été perdus de vue (ne sont pas venus pour une évaluation supplémentaire après la première dose de 131I). Par conséquent, les données ont été analysées pour 85 patients parmi les témoins et 84 patients dans le groupe IA. Les patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 11 ans (intervalle, 8-13 ans). Il n’y avait pas de différence significative dans les profils cliniques et démographiques des deux groupes (donnée dans le tableau 1). Comme prévu, la plupart des patients présentant une hyperthyroïdie ont reçu un diagnostic de maladie de Graves. La maladie de Graves a été diagnostiquée selon des critères déjà établis (9).

Après 1 semaine de traitement par télépaque et 6 semaines de carbimazole, presque tous les patients sont devenus euthyroïdiens cliniquement et biochimiquement. Bien que le RAIU ait été sévèrement diminué à la fin du traitement par Télépaque, il s’est rapidement rétabli et, dans les 2 semaines qui ont suivi, presque tous les patients étaient prêts à recevoir un traitement à l’iode radioactif (tableau 2). Les détails et les résultats du traitement par radioiodine sont donnés dans le tableau 1. Le taux de guérison (euthyroïdien plus hypothyroïdien) après la première dose de 131I chez les témoins et le groupe IA était respectivement de 80 et 76,2% (P = 0,54). Après une durée moyenne de suivi de 11 ans, 49 et 51% des patients du groupe IA et 42 et 58% des témoins étaient euthyroïdiens et hypothyroïdiens, respectivement (P = 0,39). Trente-deux pour cent des patients parmi les témoins et 25% dans le groupe IA sont devenus hypothyroïdiens en 1 an; par la suite, le taux annuel d’hypothyroïdie était d’environ 2% dans les deux groupes. La figure 2 représente la courbe de survie de Kaplan-Meier montrant la fraction euthyroïdienne (patients restant euthyroïdiens) à différents moments dans le temps dans les deux groupes. Le test de rang log a montré qu’il n’y avait pas de différence significative (P = 0.40) dans la proportion euthyroïdienne entre les deux groupes à différents moments.

Discussion

Les ACO agissent en modifiant le métabolisme des hormones thyroïdiennes de plusieurs façons, à savoir l’inhibition des déiodinases de type I, II et III, l’inhibition compétitive de la liaison de T3 au récepteur nucléaire, le blocage de la sécrétion d’hormones thyroïdiennes, en déplaçant T4 et T3 de leurs sites de liaison aux protéines, et en réduisant la conversion de T4 en T3 (10-15). Ils peuvent obtenir une réduction rapide des niveaux d’hormones thyroïdiennes et du statut euthyroïdien en cas de thyrotoxicose. Bien que les taux sériques de T3 puissent diminuer jusqu’à 77% dès 12 h et devenir normaux en 1-5 j, les taux sériques de T4 diminuent progressivement et plus modestement, d’environ 20% au cours des 24 premières heures avec une réduction du nadir en 1-2 semaines (4-8). De même, tous nos patients sont devenus euthyroïdiens après seulement 1 semaine de traitement par télépaque. Les valeurs de T3 et de T4 ont atteint un nadir à la fin du traitement par Télépaque (P = 0,001), puis ont montré une légère élévation (statistiquement non significative).

Avec le métabolisme de l’OCA, de grandes quantités d’iode inorganique sont libérées dans la circulation, reflétées par une augmentation de la teneur sérique en iode total et inorganique et par une augmentation de l’excrétion urinaire d’iode. Cela avait été à la base de l’hypothèse selon laquelle aucun traitement par radio-iode n’était possible si les patients étaient prétraités par OCAs. De plus, certains auteurs soutiennent que l’utilisation d’OCA dans l’hyperthyroïdie peut éventuellement aggraver les caractéristiques thyrotoxiques et / ou développer une résistance à un traitement plus conventionnel (16, 17). Cependant, notre étude a démontré que, bien que la valeur moyenne en iode urinaire soit passée de 6.6 ± 2,9 µg / dl (à l’inclusion) à 1650 ± 237 µg / dl (à la fin du traitement par Télépaque) et sont restés très élevés (1100 ± 212 µg / dl à 1 semaine par la suite) dans le groupe IA, le RAIU s’est rétabli chez 86 et 94% des patients en 1 et 2 semaines respectivement (la valeur moyenne en iode urinaire chez les témoins était de 6,9 ± 3,3 µg / dl). L’évolution et les résultats ultérieurs chez ces patients étaient également similaires à ceux traités avec de l’iode radioactif après les avoir rendus euthyroïdiens avec du carbimazole. La première dose moyenne et la dose cumulative moyenne de radioiodine administrées dans les deux groupes de patients n’étaient statistiquement pas différentes l’une de l’autre. De plus, il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans le résultat du traitement par radio-iode; que ce soit le résultat d’une dose unique de traitement par radio-iode, le résultat final à la fin de l’étude ou le taux d’hypothyroïdie. Étant donné que ces patients ont été suivis pendant une durée suffisamment longue, on peut raisonnablement conclure que le prétraitement par Télépaque ne modifie pas les caractéristiques biologiques et le comportement de la maladie et les résultats cliniques à long terme du traitement par radio-iode.

Bien que divers effets indésirables du traitement par ACO tels qu’une éruption cutanée, une thrombocytopénie, des maux de tête, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une dysurie, une uricosurie et une insuffisance rénale aient été rapportés (18-20), nous n’avons rencontré aucun de ces effets secondaires graves, à l’exception de plaintes de nausées légères et de vomissements chez quelques patients. Les raisons en étaient probablement l’utilisation d’une faible dose de Telepaque (seulement 500 mg par jour) et pour une durée trop courte (pour seulement 1 semaine).

En résumé, nous concluons que Telepaque peut être utilisé pour le contrôle rapide de l’hyperthyroïdie sans effets indésirables significatifs ni compromettre le traitement à l’iode radioactif ultérieur, et que le résultat à long terme du traitement à l’iode radioactif chez ce sous-ensemble de patients n’est en aucun cas différent par rapport aux contrôles préparés par des méthodes conventionnelles.

Abréviations:

• IA,

  Acide iopanoïque;

• OCA,

  agent cholécystographique oral;

• RAIU,

  absorption d’iode radioactif dans la thyroïde.