Introduction
Bien que l’association entre les anomalies neurologiques et les maladies du foie ait été reconnue par Hippocrate au 5ème siècle avant JC, le mécanisme physiopathologique responsable de ces anomalies est resté obscur jusqu’à la fin du 19ème siècle. La dysfonction hépatique limite le métabolisme des substances neurotoxiques à des concentrations élevées. Les manifestations neurologiques de la maladie du foie vont de changements subtils de l’état mental au coma. Cet ensemble de changements neurologiques s’appelle HE.
L’HE et son association avec une maladie hépatique décompensée sont importants car ils ont un impact négatif sur le pronostic et la qualité de vie du patient, et le traitement est coûteux. Ce syndrome affecte jusqu’à 50% des patients cirrhotiques atteints d’une maladie avancée.1 Après le premier épisode de HE, le taux de survie à 1 an est de 42% et le taux de survie à 3 ans est de 23%.2 En 2003, le coût total des hôpitaux associés à l’HE aux États-Unis était estimé à 900 millions de dollars.3
L’ammoniac est la neurotoxine qui déclenche le syndrome HE. À ce jour, les modalités de traitement se sont concentrées sur la réduction de l’ammoniac produit par l’intestin plutôt que sur la manipulation des mécanismes impliqués dans la production systémique d’ammoniac.
Malgré le nombre limité d’essais cliniques à haute validité interne qui soutiennent l’utilisation de disaccharides non absorbables (NADS) pour traiter l’HE, les NADS sont toujours considérés comme les médicaments de choix.4 LOLA diminue la concentration d’ammoniac en stimulant le cycle de l’urée et l’expression de la glutamine synthétase (GS). Chez les patients cirrhotiques, la synthèse de Gln via GS représente une voie alternative pour la détoxification de l’ammoniac.
Pathogenèse de l’encéphalopathie hépatique
Pendant de nombreuses années, on a pensé que la majeure partie de l’ammoniac dans le corps était produite par la dégradation des produits azotés par la flore colique. Cependant, les preuves actuelles indiquent que 85% de la production intestinale d’ammoniac est le résultat de l’activité de la glutaminase activée par le phosphate dans l’intestin grêle.5,6 Le rein joue également un rôle important dans la production d’ammoniac et peut contribuer à un tiers ou plus de l’ammoniac libéré dans la circulation splanchnique.7
Chez les sujets sains, les principaux mécanismes impliqués dans le maintien de la concentration d’ammoniac dans le sang dans des limites non toxiques sont la production d’urée via le cycle de Krebs et la synthèse de Gln par GS dans le foie.8 Chez les patients cirrhotiques, une réduction de la fonction hépatocellulaire et la génération spontanée de shunts portosystémiques sont responsables de l’hyperammonémie.9 Dans cette situation, le traitement de l’ammoniac et sa conversion en un composé non toxique sont effectués par synthèse de Gln dans le foie, le cerveau et les muscles.8,10
L’ammoniac traverse librement la barrière hémato–encéphalique (BBB) et est nécessaire à la production de Gln dans les astrocytes. L’absorption du glutamate par l’astrocyte et la production de Gln à partir du glutamate et de l’ammoniac empêchent une activation neuronale excessive chez les sujets sains.11,12 Dans les maladies du foie, les anomalies neurologiques sont associées à un œdème cérébral de bas grade, secondaire à une hyperammonémie. Le cerveau et le liquide céphalo-rachidien des patients cirrhotiques atteints d’hyperammonémie contiennent des taux excessivement élevés de Gln. L’accumulation d’ammoniac et de Gln dans les astrocytes entraîne un stress oxydatif, la formation de radicaux libres et un dysfonctionnement des canaux mitochondriaux et sodiques, qui augmentent finalement l’osmolarité intracellulaire, provoquant un œdème et un dysfonctionnement cérébral.13-15 Par conséquent, la GS cérébrale ne contribue pas à la détoxification de l’ammoniac. Cependant, la contribution des GS musculaires à la détoxification de l’ammoniac est importante car ce tissu constitue une proportion importante de la masse corporelle totale, et le Gln ainsi produit est le principal substrat pour la génération d’ammoniac dans le rein.10,16 L’hyperammonémie réduit la libération d’ammoniac par les reins dans la circulation splanchnique et augmente l’excrétion urinaire d’ammoniac jusqu’à 70%; c’est-à-dire qu’elle devient un organe excréteur d’ammoniac et, par conséquent, est responsable de l’élimination systémique de cette neurotoxine.10,17
Mécanisme d’action de la L-Ornithine L-Aspartate
Des études cliniques soutenant l’utilisation de la LOLA chez l’homme pour le traitement de la HE ont commencé en Allemagne il y a près de 40 ans. LOLA est un sel des acides aminés naturels ornithine et acide aspartique, et fournit des substrats clés pour les voies métaboliques impliquées dans la détoxification de l’ammoniac.18,19 L’administration de LOLA améliore l’état mental et diminue les taux d’ammoniac dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien en stimulant le cycle de l’urée et la synthèse du Gln. Après l’administration de LOLA, la normalisation des taux plasmatiques d’ammoniac est concomitante à une diminution de la teneur en eau du cerveau, ce qui retarde l’apparition des symptômes neurologiques.20
L’ornithine stimule l’activité de la carbamoyl phosphate synthétase I et l’aspartate stimule l’activité de l’arginase en donnant de l’azote (Figure 1). Ces deux enzymes sont nécessaires à la synthèse de l’urée. L’administration de LOLA diminue la concentration plasmatique d’ammoniac et augmente la concentration plasmatique d’urée, ce qui prouve que LOLA augmente l’activité du cycle de Krebs.21,22 Lorsque la fonction hépatique est altérée, l’ammoniac qui ne peut pas être métabolisé par le foie est converti en Gln dans le muscle. Ainsi, le Gln fonctionne comme un transporteur d’ammoniac non toxique dans la circulation.7,9,10 Après l’administration de LOLA, les taux sériques de Gln augmentent en raison de l’activité des GS musculaires. Cependant, les niveaux de Gln et de lactate dans le liquide céphalo-rachidien ne sont pas augmentés, ce qui empêche l’apparition d’un œdème cérébral. Cela soutient que LOLA augmente la synthèse de Gln en périphérie.20 Le principal mécanisme de désintoxication de l’ammoniac chez les patients cirrhotiques est l’absorption d’ammoniac qui s’échappe du foie par le muscle et sa conversion ultérieure en Gln dans le muscle.7,16 LOLA améliore l’action de l’ornithine et des aspartates transaminases pour produire du glutamate, ce qui favorise ensuite la synthèse du Gln par GS21 (Figure 2).
Cycle d’urée.
LOLA améliore l’action de l’ornithine et des aspartates transaminases dans le cerveau et les tissus périphériques pour produire du glutamate, ce qui favorise la synthèse du Gln par GS.
L’ornithine traverse le BBB, ce qui suggère que le système nerveux central est une cible pour l’ornithine, mais le mécanisme par lequel elle exerce ses effets est inconnu. L’amélioration de l’état mental après un traitement par LOLA n’est pas le résultat d’un effet direct de l’ornithine sur le système nerveux central, mais d’une diminution de l’exposition du cerveau à l’ammoniac secondaire à une diminution du taux sérique d’ammoniac.22
Efficacité
Comme IL est diagnostiqué cliniquement, l’état mental est considéré comme la principale mesure des résultats pour établir l’efficacité du traitement dans les essais cliniques. L’évaluation clinique objective de l’HE est réalisée en analysant la fréquence dominante d’un électroencéphalogramme, les potentiels évoqués auditifs P300 et l’indice d’encéphalopathie portosystémique (IEP). Cet indice comprend les résultats de l’électroencéphalogramme, les résultats du test de connexion numérique (NCT), le degré d’astérixis, les taux sériques d’ammoniac et les résultats de l’évaluation de l’état mental. Comme l’encéphalopathie hépatique minimale (EEM) n’a pas de manifestations apparentes pour les observateurs cliniques, la mesure primaire des résultats est basée sur les résultats des tests neuropsychologiques et neurophysiologiques.23
IL est dans certains cas épisodique et résolu en supprimant l’événement déclencheur, ce qui rend essentiel qu’un médicament montre son efficacité contre un placebo avant que ses effets ne soient comparés à ceux d’un contrôle actif. La supériorité de LOLA par rapport au placebo en tant que traitement oral pour la prise en charge de l’HE a été démontrée chez des modèles humains.24-26
La biodisponibilité de LOLA lorsqu’elle est administrée p.o. est de 82,2 ± 28%,27 et l’efficacité de son administration par cette voie a été soutenue par Stauch, et al.25 Ce groupe de chercheurs a comparé l’efficacité de p.o. LOLA administré avec un placebo dans la prévention de l’hyperammonémie induite par un régime riche en protéines chez 66 patients atteints d’HE ou de MHE chronique de grade I ou II selon les critères de West Haven. Dix-huit grammes de LOLA ou 10 g de fructose ont été administrés quotidiennement pendant 14 jours consécutifs. Les principales mesures des résultats étaient la concentration d’ammoniac postprandiale et le rendement en NCT, et les mesures des résultats secondaires étaient l’état mental et l’ISP. LOLA était supérieur au placebo pour réduire le taux d’ammoniac postprandial (p
Kircheis, et al.19 a comparé l’effet du LOLA par voie intraveineuse à celui d’un placebo chez 126 patients cirrhotiques présentant une hyperammonémie et un MHE ou un HE de grade I ou II selon les critères de West Haven. LOLA était supérieur au placebo en ce qui concerne la performance NCT (p et al.,
ils ont utilisé à la fois la NCT et l’électroencéphalographie pour diagnostiquer le MHE. Cela confirme la conclusion de Stauch selon laquelle plus la déficience de l’état mental est grande, plus l’impact de LOLA est important.
Les NAD sont considérés comme les médicaments de premier choix pour le traitement des HE. Les NADS agissent sur le côlon, raccourcissant le temps de transit intestinal et diminuant le pH du côlon, ce qui réduit l’absorption de l’ammoniac non ionisé et augmente l’assimilation de l’ammoniac par les bactéries.28 Comme les preuves montrent que seulement 15% de la production d’ammoniac provient du côlon, la contribution des NADS à la réduction de l’hyperammonémie est limitée.
Pour comparer l’efficacité du LOLA oral avec celle du lactulose, 20 patients atteints de HE de grade I ou II ont été randomisés par Po, et al., pour recevoir 30 mL de lactulose ou 9 mg de LOLA par voie orale pendant 2 semaines. Les doses pourraient être ajustées jusqu’à 60 mL de lactulose et jusqu’à 18 mg de LOLA, selon l’avis du chercheur.24 La concentration initiale d’ammoniac est passée de 120,4 ± 8,1 à 91.4 ± 10 µg / dL (p
Une méta-analyse conçue pour déterminer l’efficacité et l’innocuité de LOLA pour la prise en charge de HE29 comprenait les études de Kircheis, Stauch et Poo et analysait les données de 212 patients.19,24,25 Selon ce rapport, comparé au placebo, LOLA a entraîné une amélioration clinique de la HE (RR, 1,89; IC à 95%, 1,32-2,71; p = 0,0005). L’analyse des sous-groupes a montré que LOLA était supérieure au placebo dans les classes I et II HE (RR = 1,87; IC à 95%, 1,30-2,68; p
Conclusions
Actuellement, la thérapie se concentre uniquement sur la réduction de la quantité d’ammoniac produite dans le côlon. Cependant, les preuves suggèrent que seulement 15% de l’ammoniac d’origine intestinale est produit dans le côlon. Par conséquent, il n’existe aucune base valable pour utiliser les NADS en monothérapie pour l’HE. LOLA favorise l’activation des principales voies de désintoxication de l’ammoniac et le stockage de l’ammoniac dans les muscles sous forme de glutamine, un composé porteur non toxique. Par conséquent, LOLA est impliquée dans l’élimination systémique de l’ammoniac, ce qui en fait une excellente alternative thérapeutique.
La biodisponibilité de p.o. La LOLA est de 82,2 ± 28%, 27 lui permettant d’être administré par cette voie sans sacrifier son efficacité. Il y a suffisamment de preuves qui soutiennent la supériorité de p.o. LOLA sur le placebo pour la prise en charge de HE. Les études de Stauch et Kircheis suggèrent que l’efficacité de LOLA est plus grande dans les formes les plus sévères du syndrome et justifie un examen plus approfondi des effets de LOLA dans les grades III et IV de HE.
Des essais cliniques contrôlés comparant p.o. LOLA à un traitement standard montrent que LOLA est aussi efficace que le NADs dans la prise en charge de l’HE. L’impact principal de l’HE n’est pas le coût du traitement, mais une diminution de la survie et de la qualité de vie. L’administration de LOLA s’est avérée efficace, non seulement pour réduire l’hyperammonémie et la gravité de cette maladie, mais aussi pour améliorer la qualité de vie perçue du patient.
Abréviations
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IL: Encéphalopathie hépatique.
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LOLA : L-ornithine L-aspartate.
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NADs: disaccharides non absorbables.
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GS : Glutamine synthétase.
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Gln : Glutamine.
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PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
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NCT: Number connection test.
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MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
