Entrée OMIM -*609132 – LYSINE DÉMÉTHYLASE 1A; KDM1A

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La méthylation de l’histone H3 (voir 602810) lys4 (H3K4) est une modification épigénétique importante impliquée dans l’activation du gène. Les résidus de di- et de triméthylation H3K4 (H3K4me2 et H3K4me3, respectivement) marquent les sites de début de transcription des gènes activement transcrits, tandis qu’un niveau élevé de monométhylation H3K4 (H3K4me1) est associé aux séquences activatrices. KDM1A et KDM1B (613081) sont des déméthylases de H3K4me1 et H3K4me2 et provoquent la répression des gènes (résumé de Shao et al., 2014).

Par séquençage de clones obtenus à partir d’une banque d’ADNc de cerveau fractionné en taille, Nagase et al. (1998) ont cloné KDM1A, qu’ils ont appelé KIAA0601. La protéine déduite contient 886 acides aminés. La RT-PCR a détecté l’expression de KDM1A dans presque tous les tissus testés, avec des taux les plus élevés dans les reins et les testicules. Peu ou pas d’expression a été détectée dans le pancréas et la rate.

Shi et al. (2004) ont rapporté que la protéine KDM1A, qu’ils ont appelée LSD1, possède un domaine TOURBILLONNAIRE N-terminal, qui se trouve dans les protéines impliquées dans la régulation de la chromatine, suivi d’un motif de liaison à la MODE et d’un domaine amine oxydase. En recherchant des protéines avec à la fois des domaines amine oxydase et SWIRM, ils ont identifié AOF1 (KDM1B) comme une protéine de type LSD1 humaine, ainsi que plusieurs protéines de type LSD1 chez C. elegans, Drosophila, Arabidopsis et S. pombe.

Hakimi et al. (2003) ont identifié une famille de complexes de corépresseurs multiprotéines qui fonctionnent en modifiant la structure de la chromatine pour garder les gènes silencieux. La composition polypeptidique de ces complexes comprend un noyau commun de 2 sous-unités, HDAC1 (601241) / HDAC2 (605164) et la protéine de liaison à la FAD AOF2, que les auteurs ont appelée BHC110. D’autres sous-unités de ces complexes comprennent ZNF261 (300061), GTF2I (601679) et des polypeptides associés à des translocations chromosomiques cancéreuses.

Les modifications post-traductionnelles des queues N-terminales des histones ont un impact sur la structure de la chromatine et la transcription des gènes. Shi et coll. (2004) ont noté que, bien que l’étendue de l’acétylation des histones soit déterminée à la fois par les acétyltransférases et les désacétylases, il n’a pas été clair si la méthylation des histones est également régulée par des enzymes ayant des activités opposées. Ils ont fourni des preuves que le LSD1, un homologue nucléaire des amines oxydases, fonctionne comme une histone déméthylase et un corépresseur transcriptionnel. Le LSD1 a spécifiquement déméthylé H3K4, qui est lié à la transcription active. La déméthylation de la lysine s’est produite par une réaction d’oxydation qui a généré du formaldéhyde. L’inhibition du LSD1 par interférence avec l’ARN a provoqué une augmentation de la méthylation du H3K4 et une dérépression concomitante des gènes cibles, suggérant que le LSD1 réprime la transcription par déméthylation des histones. Les résultats ont ainsi identifié une histone déméthylase conservée de S. pombe à l’homme et ont révélé une régulation dynamique de la méthylation des histones par les histones méthylases et les déméthylases.

Forneris et al. (2005) ont constaté que le LSD1 humain recombinant se comportait comme une flavoenzyme typique de la classe oxydoréductase /oxydase in vitro. Le LSD1 a catalysé l’oxydation à 2 électrons de son substrat et a converti l’oxygène en peroxyde d’hydrogène. Les 702-acides aminés C-terminaux du LSD1 contenaient le site de déméthylation des histones fonctionnelles et une DCP étroitement liée, ce qui indique que les acides aminés N-terminaux ne sont pas cruciaux pour l’activité ou la liaison des cofacteurs. Forneris et coll. (2005) ont noté que la génération de peroxyde d’hydrogène dans l’environnement de la chromatine pourrait favoriser les dommages oxydatifs de l’ADN et pourrait être nocive. Ils ont proposé que le LSD1 puisse ne pas fonctionner comme une oxydase in vivo et que des molécules autres que l’oxygène puissent fonctionner comme accepteurs d’électrons dans les réactions de déméthylation.

Shi et al. (2005) ont constaté que le LSD1 humain recombinant était incapable de déméthyler les substrats nucléosomiques, mais que le LSD1 purifié à partir de cellules HeLa déméthylait les histones, que les substrats soient des histones en vrac ou des histones assemblées en nucléosomes. Par spectrométrie de masse et analyse par Western blot, ils ont trouvé que le LSD1 était associé à un complexe contenant HDAC1, HDAC2, CTBP1 (602618), RCOR (607675), BHC80 (608325) et BRAF35 (HMG20B; 605535), entre autres. Au sein de ce groupe, RCOR a régulé positivement la fonction du LSD1 in vitro, et BHC80 a inhibé la déméthylation médiée par le RCOR/LSD1. Les nucléosomes hyperacétylés étaient moins sensibles à la déméthylation médiée par le RCOR/LSD1, ce qui suggère que les nucléosomes hypoacétylés pourraient être les substrats physiologiques préférés. Shi et coll. (2005) ont proposé que les histones désacétylases et le LSD1 puissent collaborer pour générer un environnement de chromatine répressif.

Lee et al. (2005) ont montré que les complexes contenant du BHC110 présentaient une déméthylation de l’histone H3K4 presque multipliée par 5 par rapport au BHC110 recombinant. De plus, le BHC110 recombinant n’a pas pu déméthyler le H3K4 sur les nucléosomes, mais les complexes contenant du BHC110 ont facilement déméthylé les nucléosomes. La reconstitution in vitro du complexe BHC à l’aide de sous-unités recombinantes a révélé un rôle essentiel pour le corest (607675), le corépresseur de REPOS, non seulement dans la stimulation de la déméthylation sur les histones du noyau, mais aussi dans la promotion de la déméthylation des substrats nucléosomiques. Lee et coll. (2005) ont constaté que la déméthylation nucléosomique était le résultat de l’amélioration par CoREST de l’association entre BHC110 et les nucléosomes. La déplétion du CoREST en culture cellulaire in vivo a entraîné une dérépression de l’expression génique sensible au REPOS et une augmentation de la méthylation du H3K4. Pris ensemble, Lee et coll. (2005) ont conclu que leurs résultats mettent en évidence un rôle essentiel de CoREST dans la déméthylation du H3K4 in vitro et in vivo.

Metzger et al. (2005) ont montré que le LSD1 était colocalisé avec le récepteur des androgènes (AR; 313700) dans la prostate humaine normale et la tumeur de la prostate. Le LSD1 a interagi avec l’AR in vitro et in vivo et a stimulé la transcription dépendante de l’AR. Inversement, la suppression des taux de protéines LSD1 a abrogé l’activation transcriptionnelle induite par les androgènes et la prolifération cellulaire. Les analyses d’immunoprécipitation à la chromatine ont démontré que l’AR et le LSD1 forment des complexes associés à la chromatine d’une manière dépendante du ligand. Le LSD1 soulage les marques d’histones répressives par déméthylation de l’histone H3 au niveau de la lysine-9 (H3K9), conduisant ainsi à la dérépression des gènes cibles de l’AR. De plus, Metzger et coll. (2005) ont identifié la pargyline comme un inhibiteur du LSD1. La pargyline bloque la déméthylation de H3K9 par le LSD1 et par conséquent la transcription dépendante de l’AR. Ainsi, la modulation de l’activité du LSD1 offre une stratégie pour réguler les fonctions AR. Metzger et coll. (2005) ont lié la déméthylation d’une marque d’histones répressive à l’activation génique dépendante de l’AR, fournissant ainsi un mécanisme par lequel les déméthylases contrôlent l’expression génique spécifique.

Wang et al. (2007) ont rapporté que l’histone lysine déméthylase LSD1, un composant du complexe corepresseur CoREST-CtBP(602618), est nécessaire à la détermination et à la différenciation tardives de la lignée cellulaire au cours de l’organogenèse hypophysaire. Le LSD1 semble agir principalement sur des programmes d’activation de gènes cibles, ainsi que dans des programmes de répression de gènes, sur la base du recrutement de complexes coactivateurs ou corépresseurs distincts contenant du LSD1. Les programmes de répression des gènes dépendants du LSD1 peuvent être étendus tard dans le développement avec l’expression induite de ZEB1 (189909), un répresseur de type Kruppel qui peut agir comme une balise moléculaire pour le recrutement du complexe Corest-CtBP corépresseur contenant du LSD1, provoquant la répression d’une cohorte supplémentaire de gènes, tels que Gh (139250), qui nécessitait auparavant l’activation du LSD1. Wang et coll. (2007) ont conclu que les schémas temporels d’expression de composants spécifiques des complexes du LSD1 modulent les programmes de régulation des gènes dans de nombreux organes de mammifères.

Par essais de coimmunoprécipitation avec des cellules de souris et humaines, Saleque et al. (2007) ont montré que le LSD1, le COREST, le HDAC1 et le HDAC2 interagissaient à la fois avec le GFI1 (600871) et le GFI1B (604383) dans des complexes endogènes. Le domaine de répression des ACCROCS N-terminaux du GFI1 et du GFI1B était requis pour leur association avec le COREST et le LSD1. La souris Gfi1b a recruté ces cofacteurs sur la majorité des promoteurs de gènes cibles in vivo. L’inhibition du Corest et du Lsd1 a perturbé la différenciation des cellules érythroïdes, mégacaryocytaires et granulocytaires de souris, ainsi que des progéniteurs érythroïdes primaires. La déplétion du Lsd1 a dérépressé les cibles GFI dans des schémas spécifiques à la lignée, accompagnée d’une méthylation accrue de H3 lys4 au niveau des promoteurs respectifs. Saleque et coll. (2007) ont conclu que les complexes GFI catalysent la modification en série des histones de leurs cibles, conduisant à leur silençage graduel.

Huang et al. (2007) ont démontré que dans les cellules humaines, la déméthylase LSD1 spécifique de l’histone lysine interagit avec p53 (191170) pour réprimer l’activation transcriptionnelle médiée par p53 et inhiber le rôle de p53 dans la promotion de l’apoptose. Ils ont constaté qu’in vitro, le LSD1 élimine à la fois la monométhylation (K370me1) et la diméthylation (K370me2) à K370, un site de monométhylation dépendant de Smyd2 (610663). Cependant, in vivo, le LSD1 a montré une forte préférence pour inverser le K370me2, qui est effectué par une méthyltransférase distincte, mais inconnue. Huang et coll. (2007) ont conclu que K370me2 a un rôle différent dans la régulation de p53 de celui de K370me1: K370me1 réprime la fonction p53, tandis que K370me2 favorise l’association avec le coactivateur 53BP1 (605230). Les observations de Huang et al. (2007) ont montré que le p53 est régulé dynamiquement par la méthylation et la déméthylation de la lysine et que l’état de méthylation à un seul résidu de lysine confère un rendement régulateur distinct.

Perillo et al. (2008) ont analysé comment la méthylation et la déméthylation de l’histone H3 contrôlent l’expression des gènes sensibles aux œstrogènes et ont montré qu’un récepteur d’œstrogènes lié à l’ADN (voir ESRA; 133430) dirige la transcription en participant à la flexion de la chromatine pour entrer en contact avec l’ARN polymérase II (voir 180660) recrutée sur le promoteur. Ce processus est entraîné par la déméthylation ciblée par le récepteur de H3K9 (voir 601128) à la fois aux sites d’amplification et de promoteur et est obtenu par l’activation de la déméthylase résidente de la LSD1. La déméthylation localisée produit du peroxyde d’hydrogène, qui modifie l’ADN environnant et recrute la 8-oxoguanine-ADN glycosylase 1 (601982) et la topoisomérase II-bêta (126431), déclenchant des changements conformationnels de la chromatine et de l’ADN essentiels à la transcription induite par les œstrogènes. Perillo et coll. (2008) ont conclu que leurs données montraient une stratégie utilisant des dommages et des réparations contrôlés de l’ADN pour guider la transcription productive.

Un complexe de corépresseurs transcriptionnels contenant du LSD1, du COREST et du HDAC1 réprime la transcription en supprimant les modifications des histones associées à l’activation transcriptionnelle. Gocke et Yu (2008) ont constaté que ZNF198 (ZMYM2; 602221) et REST (600571) interagissaient avec le LSD1/ COREST/HDAC1 de manière mutuellement exclusive dans les lignées cellulaires humaines. ZNF198 était nécessaire pour la répression de l’E-cadhérine (CDH1; 192090), mais pas des gènes sensibles au REPOS. ZNF198 interagit avec la chromatine et stabilise le complexe LSD1/COREST/HDAC1 sur la chromatine. Le domaine MYM de ZNF198 a induit l’interaction de ZNF198 avec LSD1/COREST/HDAC1. La sumoylation de HDAC1 par SUMO2 (603042) a amélioré sa liaison à ZNF198 via un mécanisme non covalent, mais elle a également affaibli l’interaction entre HDAC1 et COREST.

Utilisant l’immunoprécipitation à la chromatine, la PCR, la coimmunoprécipitation et les analyses rapporteuses, Liang et al. (2009) ont constaté que l’infection par l’alpha-herpèsvirus, le virus de l’herpès simplex (HSV; voir 610551) et le virus de la varicelle-zona (VZV), entraînait une accumulation rapide de méthylation de l’histone répressive H3 lys9 (H3K9) de la chromatine. L’expression des gènes viraux immédiats précoces (IE) nécessitait le facteur 1 de la cellule hôte (HCF1, ou HCFC1; 300019) pour recruter le LSD1 en promoteurs viraux immédiats précoces. La déplétion du LSD1 ou l’inhibition dose-dépendante du LSD1 par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ont entraîné une accumulation de chromatine répressive et un blocage de l’expression des gènes viraux. HCF1, en collaboration avec SET1 (SETD1A; 611052) et MLL1 (159555), a coordonné la modulation des niveaux de méthylation répressive de H3K9 avec l’ajout de marques de triméthylation activantes de H3K4. Liang et coll. (2009) ont conclu que le LSD1 empêche l’accumulation de méthylation du H3K9 et permet une infection productive par les deux alpha-herpèsvirus. Ils ont proposé que la dépendance des agents pathogènes viraux à la machinerie de la chromatine des cellules hôtes met en évidence une intervention thérapeutique potentielle, et que le ciblage du LSD1 avec des IMAO largement utilisés peut empêcher la latence et la réactivation virales.

Wang et al. (2009) ont démontré que le LSD1 est nécessaire à la gastrulation pendant l’embryogenèse de la souris. Notamment, la délétion ciblée du gène codant pour le LSD1 dans les cellules souches embryonnaires induit une perte progressive de méthylation de l’ADN. Cette perte est corrélée à une diminution de la protéine ADN méthyltransférase-1 (DNMT1;126375), en raison de la stabilité réduite du Dnmt1. La protéine Dnmt1 est méthylée in vivo et sa méthylation est améliorée en l’absence de LSD1. De plus, Dnmt1 peut être méthylé par Set7/9 (également connu sous le nom de KMT7,606594) et déméthylé par LSD1 in vitro. Wang et coll. (2009) ont conclu que le LSD1 déméthylait et stabilisait le Dnmt1, fournissant ainsi un lien mécaniste jusqu’alors inconnu entre les systèmes de méthylation de l’histone et de l’ADN.

Utilisant des cellules d’érythroleucémie MEL humaines K562 et souris et des cellules leucémiques à cellules T Jurkat humaines, Hu et al. (2009) ont montré que le facteur de transcription TAL1 (187040) interagissait directement avec le LSD1 dans 2 complexes protéiques distincts contenant HDAC1. Le LSD1 a inhibé l’activité rapporteuse médiée par le TAL1 d’une manière dose-dépendante, et cette inhibition a nécessité le domaine de l’histone déméthylase du LSD1. Tal1 associé au Lsd1 et à l’activité de la déméthylase dans les cellules MEL indifférenciées, mais pas pendant la période où les cellules MEL se sont engagées dans la différenciation. L’association de Tal1 avec le complexe Lsd1 a été retrouvée à des stades tardifs de différenciation. Tal1 a lié 2 motifs de GATA E-box dans le promoteur proximal du gène codant pour la protéine membranaire érythroïde P4.2 (EPB42; 177070) et a ciblé le Lsd1 sur le promoteur P4.2. Le ciblage du Lsd1 sur le promoteur P4.2 est corrélé à la méthylation de H3K4 au niveau du promoteur P4.2. Après différenciation, le Lsd1 s’est dissocié du promoteur, permettant la transcription de P4.2 médiée par Tal1. Le renversement du Lsd1 par l’intermédiaire de l’ARN en épingle à cheveux courte dans les cellules MEL a entraîné une augmentation de l’expression de P4.2 et Gata2 (137295) et une augmentation du H3K4 diméthylé au niveau du promoteur P4.2. Hu et coll. (2009) ont conclu que l’activité histone déméthylase H3K4 du LSD1 est en partie responsable de l’activité répressive de TAL1 et limite la fonction TAL1 dans l’hématopoïèse.

Metzger et al. (2010) ont démontré que la phosphorylation de l’histone H3 (601128) à la thréonine-6 (H3T6) par la protéine kinase C (PKC)-bêta-1 (176970) est l’événement clé qui empêche le LSD1 de déméthyler H3K4 pendant l’activation du gène dépendant du récepteur aux androgènes (AR; 313700). In vitro, les peptides histones H3 méthylés à la lysine-4 et phosphorylés à la thréonine-6 n’étaient plus des substrats du LSD1. In vivo, la PKC-bêta-1 est colocalisée avec de l’AR et du LSD1 sur des promoteurs de gènes cibles et du H3T6 phosphorylé après expression de gènes induits par les androgènes. Le knockdown médié par l’ARNi de la PKC-bêta-1 a abrogé la phosphorylation H3T6, amélioré la déméthylation à H3K4 et inhibé la transcription dépendante de l’AR. L’activation de PKCB1 nécessite le recrutement androgène-dépendant de la kinase 1 liée à la protéine kinase kinase C de garde-porte (PRK1; 601032). Notamment, des niveaux accrus de PKCB1 et de H3T6 phosphorylé (H3T6ph) étaient en corrélation positive avec des scores de Gleason élevés de carcinomes de la prostate, et l’inhibition de la PKC-bêta-1 bloquait la prolifération des cellules tumorales induite par l’AR in vitro et la progression cancéreuse des xénogreffes tumorales in vivo. Ensemble, Metzger et coll. (2010) ont conclu que la signalisation de la kinase androgène-dépendante conduit à l’écriture de la nouvelle marque de chromatine H3T6ph, ce qui empêche par conséquent l’élimination des marques de méthyle actives de H3K4 pendant l’expression génique stimulée par l’AR.

Whyte et al. (2012) ont démontré que l’histone déméthylase LSD1, qui déméthylate l’histone H3 sur lys4 ou lys9 (H3K4/K9), est essentielle dans le déclassement des activateurs lors de la différenciation des cellules souches embryonnaires de souris (ESC). Le LSD1 occupe des exhausteurs de gènes actifs qui sont critiques pour le contrôle de l’état des CES. Cependant, le LSD1 n’est pas essentiel au maintien de l’identité ESC. Au lieu de cela, les CES dépourvus d’activité LSD1 ne parviennent pas à se différencier complètement, et les exhausteurs spécifiques aux ESC ne subissent pas les événements de déméthylation des histones associés à la différenciation. Aux activateurs actifs, le LSD1 est un composant du complexe NuRD (nucleosome remodeling and histone deacetylase), qui contient des sous-unités supplémentaires nécessaires à la différenciation ESC. Whyte et coll. (2012) ont proposé que le complexe LSD1-NuRD désactive les améliorateurs du programme de pluripotence pendant la différenciation, ce qui est essentiel pour l’arrêt complet du programme d’expression génique ESC et la transition vers de nouveaux états cellulaires.

Shao et al. (2014) ont examiné les modifications du H3K4me et de ses régulateurs clés dans les ovocytes de souris et les embryons préimplantatoires. Ils ont observé des niveaux accrus de H3K4me2 et de H3K4me3 aux stades de 1 à 2 cellules, correspondant à la période d’activation du génome embryonnaire. Le taux de H3K4me2 a considérablement diminué au stade de 4 cellules et est resté bas jusqu’au stade de blastocyste. En revanche, le taux de H3K4me3 a diminué de façon transitoire chez les embryons à 4 cellules, mais a augmenté de façon constante pour atteindre un pic chez les blastocystes. Des analyses quantitatives de PCR et d’immunofluorescence en temps réel ont montré que le taux élevé de H3K4me2 lors de l’activation du génome embryonnaire coïncidait avec l’expression maximale de sa méthyltransférase, Ash2l (604782), et une diminution concomitante de ses déméthylases, Kdm5b (605393) et Kdm1a. H3K4me3 était en corrélation avec l’expression de sa méthyltransférase, Kmt2b (606834), et de sa déméthylase, Kdm5a (180202). Shao et coll. (2014) ont proposé que ces enzymes fonctionnent dans l’activation du génome embryonnaire et la ségrégation de la première lignée chez les embryons de souris préimplantatoires.

À l’aide d’un test de séquençage par immunoprécipitation à la chromatine, Gao et al. (2020) ont montré que le LSD1 interagissait avec FOXA1 (602294) et des marques activatrices dans les cellules cancéreuses de la prostate humaines et que l’inhibition du LSD1 perturbait la liaison globale de la chromatine FOXA1. Le LSD1 régule positivement la liaison de la chromatine FOXA1 en déméthylant K270 de FOXA1. Grâce à ce mécanisme, le LSD1 a maintenu l’accessibilité de l’activateur à l’AR et a régulé la liaison de la chromatine à l’AR et la sortie transcriptionnelle. Les inhibiteurs du Lsd1 ont réprimé la croissance tumorale par xénogreffe chez les souris castrées en bloquant la déméthylation de Foxa1 K270. Une analyse plus poussée a suggéré que l’efficacité des inhibiteurs du Lsd1 sur la suppression tumorale était corrélée avec les niveaux d’expression de Foxa1 et que les inhibiteurs du Lsd1 agissaient en synergie avec le traitement par antagoniste de la Ra.

Par analyse hybride de rayonnement, Nagase et al. (1998) ont cartographié le gène AOF2 sur le chromosome 1.

Gross (2014) a cartographié le gène KDM1A sur le chromosome 1p36.12 sur la base d’un alignement de la séquence KDM1A (GenBank BC048134) avec la séquence génomique (GRCh37).

Un rapport de Nunez et al. (2008) indiquant que des interactions interchromosomales dépendantes du moteur en 3 dimensions impliquant le LSD1 sont nécessaires pour obtenir une transcription améliorée de gènes cibles spécifiques des récepteurs aux œstrogènes ont été rétractées.

Tunovic et al. (2014) ont signalé un patient présentant un retard de développement et des traits faciaux distinctifs (CPRF; 616728) qui portait une mutation faux sens hétérozygote dans le gène KDM1A (Y785H; 609132.0001). Ce patient portait également une délétion de 3 nucléotides dans le cadre du gène ANKRD11, mutations dans lesquelles provoquent le syndrome de KBG (148050), ainsi qu’une petite duplication de signification inconnue. Chong et coll. (2016) ont signalé 2 patients supplémentaires présentant des mutations faux sens hétérozygotes dans le gène KDM1A (E403K, 609132.0002; D508G, 609132.0003). Les 3 patients présentaient des caractéristiques qui chevauchaient celles du syndrome de Kabuki (147920). Aucune des variantes n’a été trouvée dans plus de 71 000 exomes de contrôle provenant de bases de données publiques et internes. Bien que Tunovic et coll. (2014) ont considéré que les mutations d’ANKRD11 et de KDM1A trouvées chez leur patient avaient influencé le phénotype, Chong et al. (2016) n’ont pas considéré la mutation ANKRD11 comme pathogène, car la plupart des mutations d’ANKRD11 qui entraînent le syndrome de KBG sont des mutations à décalage de cadre ou non-sens, et ANKRD11 n’est pas très conservé et est très polymorphe dans la population générale. Tunovic et coll. (2014) ont noté que le gène KDM1A figure parmi les 2 % les plus élevés des gènes à contraintes évolutives (c’est-à-dire les gènes intolérants à la variation fonctionnelle) (Samocha et al., 2014).