Frontières en pédiatrie

Épidémiologie

Les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de la maladie de Kawasaki (KD) soutiennent fortement une étiologie infectieuse. Les caractéristiques cliniques de la KD, y compris la fièvre, les éruptions cutanées, les modifications des muqueuses, l’érythème conjonctival et la lymphadénopathie cervicale, sont toutes compatibles avec une maladie infectieuse, et de nombreuses infections courantes (principalement virales) sont nécessairement incluses dans le diagnostic différentiel de la KD.

La maladie de Kawasaki (KD) est une maladie mondiale, avec des taux d’incidence variables qui reflètent principalement la composition raciale des populations de divers pays. L’incidence la plus élevée de KD est au Japon, et cela a augmenté régulièrement avec un taux annuel de 308,0 pour 100 000 enfants de moins de 5 ans déclaré en 2014 (1). Au Japon, un enfant sur 65 développe une DK à l’âge de 5 ans. Le deuxième taux le plus élevé rapporté était de 199,7 pour 100 000 < 5 ans en 2014 en Corée du Sud (2), tandis que Taiwan a le troisième taux le plus élevé, 82,8 pour 100 000 < 5 ans en 2010 (3). Dans les pays à population majoritairement non asiatique, le taux annuel habituel est de 10 à 20 pour 100 000 < 5 ans (4).

Plus de 15 979 cas de KD ont été signalés au Japon en 2015, avec des grappes locales se produisant fréquemment, contrairement aux épidémies nationales survenues en 1979, 1982 et 1985-86 (1, 5). Dans ces épidémies, il semblait y avoir une propagation ondulatoire d’une préfecture à une préfecture adjacente, un schéma très similaire à la propagation de maladies virales spécifiques comme la rougeole, par exemple, au Japon, soutenant ainsi fortement une étiologie infectieuse de la maladie de K. À Hawaii, avec sa population multiraciale et multiethnique complexe, l’incidence annuelle globale de KD est d’environ 50,4 / 100 000 < 5 ans; pour les enfants d’origine japonaise à Hawaii, le taux est d’environ 210,5 et pour les Caucasiens d’environ 13,7, avec des taux intermédiaires pour les enfants d’origine hawaïenne, chinoise, philippine et d’autres ascendances asiatiques (6). Les différences très frappantes dans les taux spécifiques à l’ethnie sont révélatrices d’une très forte base génétique de susceptibilité.

Le rapport hommes/femmes patients atteints de KD avoisine 1,5:1 dans pratiquement tous les pays (1, 4), et les complications cardiaques graves du KD sont encore plus significativement surreprésentées chez les hommes. La base de la prépondérance masculine n’est pas claire mais similaire à celle observée dans de nombreuses maladies infectieuses.

La maladie de Kawasaki (KD) a une distribution d’âge frappante, avec près de 100% des cas survenant chez les enfants, 80% chez les enfants de < 5 ans et 50% chez ceux de < 2 ans. Dans une récente enquête japonaise, 0,7 % des cas avaient ≥ 10 ans (1). La courbe âge-incidence de KD peut aider à élucider les facteurs de risque et semble compatible avec un agent infectieux omniprésent hautement transmissible, et est similaire à celle observée avec le virus respiratoire syncytial (VRS), par exemple. L’âge maximal de KD est d’environ 10-11 mois de vie, avec une incidence relativement faible au cours des 6 premiers mois, suggérant à la fois la possibilité d’une immunité transplacentaire comme on le voit dans de nombreuses maladies infectieuses classiques, ainsi que des degrés d’immunité progressivement croissants à l’agent KD tout au long de l’enfance.

La saisonnalité du KD, avec des pics hivernaux au Japon et une prédominance hiver-printemps aux États-Unis et dans de nombreuses autres régions tempérées, suggère fortement une étiologie virale (probablement virale respiratoire) (4, 7). Certains rapports ont suggéré des pics d’été et d’hiver (Beijing et Shanghai), ou des pics de printemps (Sichuan et Hong Kong), alors qu’aucune saisonnalité claire n’a été observée à Hawaii (6), et une prédominance hivernale a été signalée dans au moins certains pays de l’hémisphère Sud. Malgré la saisonnalité observée, dans la plupart des régions, des cas sporadiques sont reconnus tout au long de l’année, contrastant quelque peu avec les schémas habituels couramment observés avec de nombreuses maladies virales respiratoires hautement transmissibles. La KD récurrente est définie comme une nouvelle maladie qui répond aux critères de KD à partir d’au moins 3 mois et généralement dans les 2 ans suivant un épisode initial de KD, lorsque les niveaux de marqueurs inflammatoires se sont complètement normalisés. La récidive survient chez environ 1% ou moins de tous les patients atteints de KD et jusqu’à 3% de ceux d’origine asiatique (8).

Lors d’une épidémie de KD sur l’île de Mikayo, au Japon, en 1980-1981 (une population assez isolée d’environ 80 000 personnes à cette époque), 9 cas de KD ont été diagnostiqués sur une période de 1 mois, et 4 des cas avaient des contacts géographiques et sociaux étroits, soutenant la possibilité d’une transmission directe de personne à personne d’un agent étiologique de KD (9). Bien qu’il existe peu d’autres preuves directes indiquant que la maladie de K peut être transmise d’une personne à l’autre, par exemple dans une garderie, de nombreuses preuves circonstancielles soutiennent une étiologie infectieuse avec des individus génétiquement sensibles manifestant les caractéristiques cliniques de la maladie de K et d’autres présentant des symptômes insignifiants ou inexistants. Des cas simultanés ou séquentiels chez des frères et sœurs, des jumeaux ou d’autres contacts sont signalés, en particulier lors d’épidémies japonaises (10). Au Japon, les cas de frères et sœurs du secondaire se produisent à des taux nettement supérieurs à ceux de la population générale des enfants. Les cas de frères et sœurs sont signalés plus fréquemment chez les jumeaux que chez les non-jumeaux, ce qui suggère à la fois une susceptibilité génétique et une transmission de personne à personne. Les données sur les familles japonaises suggèrent que les cas de frères et sœurs ont tendance à se regrouper soit le même jour que le cas index, soit 7 jours plus tard (11).

Des antécédents d’augmentation de la fréquence des maladies respiratoires antérieures chez les patients atteints de KD par rapport aux témoins ont été documentés dans les années 1980 dans plusieurs enquêtes sur les éclosions (12, 13). Avec les caractéristiques épidémiologiques mentionnées ci-dessus, les caractéristiques cliniques caractéristiques de la KD suggèrent également fortement qu’un agent infectieux, peut-être celui qui n’a pas encore été identifié comme un agent pathogène humain, est étiologiquement lié à la KD.

Pathogenèse

Les caractéristiques épidémiologiques de la KD décrites ci-dessus soutiennent fortement l’infection par un agent ubiquitaire qui entraîne généralement une infection asymptomatique, mais provoque une KD chez un petit sous-ensemble d’enfants génétiquement prédisposés. L’apparition d’épidémies et la propagation géographique en forme de vague de KD pendant les épidémies soutiennent un agent unique actuellement inconnu ou un groupe d’agents étroitement lié comme étiologie. L’incapacité des patients atteints de KD à répondre à un traitement antibiotique rend une étiologie virale plus probable qu’une cause bactérienne. De plus, la prévalence des lymphocytes T CD8 dans l’infiltrat inflammatoire et la régulation à la hausse des gènes des lymphocytes T cytotoxiques et de la voie de l’interféron dans les artères coronaires des enfants décédés d’une maladie coronarienne sont très suggestives d’une étiologie virale (14, 15).

Nous avons découvert une réponse oligoclonale aux IgA dans les artères coronaires d’enfants décédés de KD, et nous avons fabriqué des anticorps synthétiques KD de « première génération » en utilisant des chaînes lourdes d’IgA oligoclonales avec des chaînes légères aléatoires (16-19). Ces anticorps de « première génération » ont détecté par immunohistochimie un antigène résidant dans l’épithélium bronchique cilié dans le poumon KD et dans un sous-ensemble de macrophages dans le KD mais pas dans les tissus témoins du nourrisson; l’antigène dans le poumon est localisé dans des corps d’inclusion intracytoplasmiques qui ont été identifiés à l’aide de taches pour les protéines et pour l’ARN (20-22). Les corps d’inclusion ont été identifiés chez des enfants des États-Unis et du Japon en utilisant un seul anticorps monoclonal, suggérant fortement un seul agent infectieux comme cause (20, 22, 23). Les corps d’inclusion ont également pu être identifiés chez certains enfants atteints de KD décédés aussi tard que des mois à des années après le début (21). Des études plus poussées sur des échantillons de poumons KD en phase aiguë ont montré une régulation des gènes de la voie de l’interféron et des particules de type viral à proximité immédiate des corps d’inclusion par microscopie électronique à transmission (23). Cependant, ces anticorps n’ont pas identifié l’antigène spécifique par des tests de Western blot et d’immunoprécipitation, probablement en raison d’un manque de partenaires de chaîne lourde et légère apparentés dans ces anticorps de « première génération ». Ce problème a été récemment résolu en préparant des anticorps de « deuxième génération » à partir de plasmablastes de sang périphérique KD aigus, qui comprennent des partenaires de chaîne légère et lourde apparentés et qui sont très prometteurs pour l’identification d’antigène spécifique (24).

Une théorie actuellement privilégiée par certains est que la KD peut résulter d’une infection par l’un des nombreux agents infectieux d’un hôte génétiquement prédisposé, et certains chercheurs proposent un défaut immunitaire chez les enfants atteints de KD. Nous pensons que ces théories ne parviennent pas à expliquer les résultats épidémiologiques dans KD. Si plusieurs agents peuvent causer la maladie de parkinson, les épidémies ne seraient pas observées ou des agents infectieux connus spécifiques seraient identifiés par une étude épidémiologique minutieuse comme étant associés aux épidémies. En fait, il n’y a pas eu d’association de KD avec des agents infectieux connus lors d’épidémies et d’épidémies malgré une étude minutieuse des épidémiologistes au Japon, aux États-Unis aux Centers for Disease Control et dans d’autres pays (5, 12, 13, 25). Si l’un des agents multiples peut provoquer une KD, un taux de récidive nettement plus élevé que les 1-3% observés aux États-Unis et au Japon serait probable. Étant donné que la grande majorité des patients ne développent pas d’autres problèmes de santé à la suite d’une maladie coronarienne, un défaut immunitaire semble hautement improbable.

Nos études démontrant une réponse immunitaire IgA pilotée par l’antigène dans la KD aiguë et la présence d’antigène KD dans les corps d’inclusion intracytoplasmiques de l’épithélium bronchique de la KD nous conduisent à mettre en avant le modèle suivant de pathogenèse de la KD (Figure 1). Nous proposons qu’un virus à ARN actuellement non identifié (probablement « nouveau ») infecte l’épithélium bronchique cilié, provoquant une infection asymptomatique chez la plupart des individus et une KD chez un petit sous-ensemble d’enfants génétiquement prédisposés. Les enfants de < 6 mois sont moins sensibles à cause des anticorps maternels passifs. Le virus peut entraîner des cas sporadiques de KD ou des épidémies. L’agent peut rester persistant dans les corps d’inclusion cytoplasmique, avec un excrétion intermittente dans les voies respiratoires des individus précédemment infectés. Il peut pénétrer dans la circulation sanguine via les macrophages et cibler en particulier les artères coronaires et d’autres sites. Cellules plasmatiques IgA spécifiques à l’antigène (17, 19, 20, 22, 23) et les lymphocytes T CD8 (14, 15, 26) répondent à l’infection, mais les artères coronaires peuvent être endommagées. L’apport d’anticorps spécifiques dirigés contre l’agent KD ubiquitaire pourrait expliquer l’efficacité de la gammaglobuline intraveineuse (IGIV) dans le traitement de la KD. Ces anticorps spécifiques sont présents dans les IGIV parce que la plupart des donneurs adultes ont été infectés asymptomatiquement pendant la jeune enfance, ce qui explique la prévalence réduite chez les enfants plus âgés et la rareté de la KD chez les adultes. Après l’infection, 97 à 99% des patients atteints de KD sont immunisés contre l’agent et n’ont pas de récidive de KD. L’agent peut se propager dans la population soit à partir de contacts communautaires avec une primo-infection asymptomatique, en particulier pendant l’hiver-printemps, soit à partir d’un contact étroit qui avait déjà été infecté et qui se débarrasse ensuite de l’agent par intermittence, ce qui entraîne des cas pendant d’autres saisons. Nous pensons que notre modèle, bien que spéculatif, correspond beaucoup mieux aux résultats cliniques et épidémiologiques de la KD que les autres modèles spéculatifs actuellement proposés.

Figure 1. Un modèle proposé de pathogenèse du KD.

L’identification de l’étiologie de la KD est l’objectif de recherche le plus important dans le domaine. Avec ces informations, un test de diagnostic peut être développé, la thérapie améliorée et la prévention devient possible. Espérons que dans un avenir proche, l’étiologie pourra être découverte en utilisant des anticorps synthétiques dérivés de la réponse immunitaire des lymphocytes B des patients atteints de KD à l’agent déclencheur.

Contributions des auteurs

AR et SS ont également contribué à la conception des sujets abordés et à la rédaction du travail.

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.