Génétique et glaucome

Les facteurs génétiques contribuent au développement de la plupart des types de glaucome. La maladie à début précoce (avant l’âge de 35 ans) présente une hérédité autosomique dominante ou autosomique récessive, tandis que l’hérédité du glaucome à l’âge adulte est complexe en raison de l’influence de multiples facteurs génétiques et / ou environnementaux. Les méthodologies génétiques et génomiques actuelles ont identifié des gènes responsables du glaucome précoce ainsi que des facteurs de risque génétiques contribuant au glaucome chez l’adulte.

GLAUCOME CONGÉNITAL

Deux gènes sont actuellement connus pour provoquer un glaucome congénital, CYP1B1 codant pour le cytochrome P450 1B1 ETLTBP2 (facteur de croissance transformant latent – protéine de liaison b 2).1 Les mutations des deux gènes provoquent un glaucome congénital autosomique récessif. Le ou les rôles des protéines mutantes dans la pathogenèse de la maladie ne sont pas encore connus.

GLAUCOME DÉVELOPPEMENTAL

Le syndrome d’Axenfeld-Rieger, l’aniridie et le glaucome associés à une dysgénésie du segment antérieur sont provoqués par des mutations de PITX2, PAX6 et FOXC1, respectivement.2,3 Ces trois gènes codent pour les facteurs de transcription actifs dans le développement oculaire. Les mutations de ces gènes provoquent une maladie héréditaire dominante.

GLAUCOME JUVÉNILE À ANGLE OUVERT

Environ 20% des patients atteints de glaucome à angle ouvert avant l’âge de 35 ans présentent des mutations de la myociline codant pour la myociline.4 Les parents au premier degré des porteurs de la mutation MYOC ont 50% de chances d’en hériter (héritage dominant) et doivent subir des tests génétiques et des examens oculaires réguliers. Les patients atteints de mutations MYOC MYOC peuvent bénéficier d’approches thérapeutiques qui soulagent le stress du réticulum endoplasmique, telles que le phénylbutyrate.5 Étant donné que plusieurs mutations MYOC provoquent une maladie d’apparition chez l’adulte, le dépistage génétique des mutations MYOC doit également être envisagé pour les patientsqui développent la maladie après l’âge de 35 ans et ont une histoire familiale de glaucome.6

GLAUCOME FAMILIAL À TENSION NORMALE

Une duplication du gène TBK1 provoque une forme rare de glaucome familial à tension normale (NTG).7 tbk1interactavec l’optineurine, une protéine qui est également une cause rare de NTG.8 Patients atteints de NTG dont les membres de la famille sont également affectés par la maladie pourraient bénéficier de formutations de dépistage génétique à la fois dans TBK1 et OPTN. Étant donné que les deux produits génétiques sont impliqués dans la signalisation du facteur de nécrose tumorale – a, il est possible que les porteurs de mutation puissent bénéficier des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale-a, bien que d’autres études soient d’abord nécessaires pour confirmer ces résultats.9

GLAUCOME PRIMITIF À ANGLE OUVERT CHEZ l’ADULTE

Les progrès récents des technologies génomiques ont rendu possible l’étude des étiologies génétiques des formes communes du glaucome à l’adulte. Par exemple, plusieurs études d’association à l’échelle du génome pour le glaucome à angle ouvert primaire (POAG) ont été achevées. Des recherches en Irlande ont identifié des variants de séquence d’ADN dans la région du gène CAV1 / CAV2 associée à POAG, et cette découverte a été reproduite dans des cas et des témoins impliquant des sujets blancs des États-Unis.10,11

GLAUCOME PRIMITIF À ANGLE OUVERT À L’ÂGE ADULTE

Les progrès récents des technologies génomiques ont rendu possible l’étude des étiologies génétiques des formes communes du glaucome à l’âge adulte. Par exemple, plusieurs études d’association à l’échelle du génome pour le glaucome à angle ouvert primaire (POAG) ont été achevées. Des recherches en Irlande ont identifié des variants de séquence d’ADN dans la région du gène CAV1 / CAV2 associée à POAG, et cette découverte a été reproduite dans des cas et des témoins impliquant des sujets blancs des États-Unis.10,11 Une étude utilisant desaustraliens atteints de glaucome avancé a révélé des associations significatives entre le POAG et les gènes CDKN2BAS et TMCO1 12. Les gènes CDKN2BAS et SIX1/SIX6 ont été associés à POAG, et les gènes CDKN2BAS et une région régulatrice sur le chromosome 8q22 ont été associés à NTG dans une méta-analyse de la GlaucomaGene Environment Initiative (GLAUGEN) et de la Collaboration de génétique humaine du Glaucome de l’Institut national de l’œil (NEIGHBOR)13. D’autres recherches suggèrent que l’ATMCO1 est associée à une PIO élevée, alors que les CDKN2BAS peuvent principalement affecter la susceptibilité du nerf optique à la dégénération14,15.

GLAUCOME PRIMAIRE À ANGLE FERMÉ

Une étude récente menée auprès de patients présentant un angle fermé primaire et des témoins de cinq populations asiatiques différentes a identifié des associations significatives avec les gènes PLEKHA7 et COL11A1 et une région intergénique entre PCMTD1 et ST18 sur le chromosome 8q16. On ne sait pas encore comment ces gènes peuvent contribuer au glaucome à la fermeture de l’angle primaire, bien que des mécanismes potentiels incluent la régulation de la perméabilité cellulaire, de la scléralrigidité et de la croissance oculaire.

SYNDROME D’EXFOLIATION ET GLAUCOME

Dans la population islandaise, une étude d’association à l’échelle du génome a identifié LOXL1 comme un facteur de risque génétique majeur pour le syndrome d’exfoliation17, une constatation qui a été reproduite dans des populations du monde entier. La fréquence des allèles de risque LOXL1 est élevée chez les individus affectés et non affectés, ce qui suggère que d’autres facteurs, qui pourraient être génétiques ou environnementaux, doivent également contribuer à la maladie18.

TESTS GÉNÉTIQUES POUR LE GLAUCOME

Des tests génétiques doivent être envisagés chez les patients atteints d’une maladie précoce et chez les patients atteints d’une maladie à l’âge adulte dont les membres de la famille sont atteints d’un glaucome.La détection des mutations rendra possible une prise de conscience génétique éclairée et pourrait également influer sur la planification de la surveillance et les décisions thérapeutiques. Les tests géniques pour les glaucomes à l’âge adulte (POAG, NTG, glaucome à l’angle primaire et syndrome d’exfoliation) n’ont pas encore la sensibilité et la spécificité attendues pour un test cliniquement utile. Les efforts de recherche en cours sont susceptibles de mettre au point des gènes supplémentaires associés à ces conditions, ce qui rend possible de futurs tests génétiques pour les conditions de l’adulte.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, est professeur agrégé d’ophtalmologie Paul AustinChandler, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr Wiggs may bereached au (617) 573-6440; [email protected].

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3. Lee H, Khan R, O’Keefe M. Aniridia: pathologie actuelle et prise en charge. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Variations du gène de la myociline chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert.OphthalmolM d’arc. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. La réduction du stress des URGENCES par un chaperon chimique prévient la maladiephénotypes dans un modèle murin de glaucome primaire à angle ouvert. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
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