L’hypothèse de Knudson, également connue sous le nom d’hypothèse à deux coups, est l’hypothèse selon laquelle la plupart des gènes suppresseurs de tumeurs nécessitent l’inactivation des deux allèles, soit par mutations, soit par silençage épigénétique, pour provoquer un changement phénotypique. Il a été formulé pour la première fois par Alfred G. Knudson en 1971 et a conduit indirectement à l’identification de gènes liés au cancer. Knudson a remporté le Prix Albert Lasker de recherche médicale clinique en 1998 pour ce travail.
Knudson a effectué une analyse statistique sur les cas de rétinoblastome, une tumeur de la rétine qui survient à la fois comme une maladie héréditaire et sporadiquement. Il a noté que le rétinoblastome héréditaire survient à un âge plus jeune que la maladie sporadique. De plus, les enfants atteints de rétinoblastome héréditaire ont souvent développé la tumeur dans les deux yeux, suggérant une prédisposition sous-jacente.
Knudson a suggéré que deux « coups » à l’ADN étaient nécessaires pour provoquer le cancer. Chez les enfants atteints de rétinoblastome héréditaire, la première mutation de ce qui a ensuite été identifié comme le gène RB1, a été héritée, la seconde acquise. Dans le rétinoblastome non héréditaire, deux mutations, ou « hits », devaient avoir lieu avant qu’une tumeur ne puisse se développer, expliquant l’apparition tardive.
Il a été constaté plus tard que la carcinogenèse (le développement du cancer) dépendait à la fois de la mutation des proto-oncogènes (gènes qui stimulent la prolifération cellulaire) et de l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont des gènes qui contrôlent la prolifération. L’hypothèse de Knudson se réfère spécifiquement, cependant, à l’hétérozygotie des gènes suppresseurs de tumeurs. Une inactivation des deux allèles est nécessaire, car un seul gène suppresseur de tumeur fonctionnel est généralement suffisant. Certains gènes suppresseurs de tumeurs se sont avérés « dose-dépendants », de sorte que l’inhibition d’une copie du gène (par modification génétique ou épigénétique) peut encourager un phénotype malin, appelé haploinsuffisance.
