Junying Yuan a créé un laboratoire indépendant au Massachusetts General Hospital, affilié à Harvard, en 1989, immédiatement après avoir terminé son doctorat. Ses premiers efforts visaient à fournir des preuves du rôle fonctionnel des caspases dans la médiation de l’apoptose chez les mammifères. Ses travaux indépendants à ce stade ont fourni les premières informations sur les mécanismes moléculaires de l’apoptose chez les mammifères, ce qui a contribué de manière significative au prix Nobel de chimie remporté par son directeur de thèse, Robert Horvitz.
En 1996, Yuan a déménagé son laboratoire au département de biologie cellulaire du campus Longwood de la Harvard Medical School, où elle a poursuivi ses recherches sur la mort cellulaire. Ses travaux ont approfondi la mort cellulaire programmée et ont révélé une large cohorte de protéines impliquées dans la régulation et les conséquences de l’apoptose. Certains travaux notables incluent sa découverte que le clivage BID par la caspase-8 médie les dommages mitochondriaux dans l’apoptose, et sa découverte du rôle de la caspase-11 dans la régulation de l’inflammation entraînée par la caspase-1.
En 2005, le groupe de Yuan a découvert une forme non apoptotique de mort cellulaire nécrotique programmée, qu’ils ont appelée « nécroptose ». D’autres groupes ont d’abord observé que la stimulation de la famille des récepteurs du domaine de la mort (DR) du SAF / TNFR activait une voie apoptotique canonique; cependant, dans de nombreux types cellulaires, non seulement l’inhibition de la caspase n’inhibait pas la mort cellulaire, comme on pouvait s’y attendre pour l’apoptose canonique, mais les cellules stimulées présentaient une forme de mort cellulaire qui ressemblait plus à une nécrose qu’à l’apoptose. Le groupe de Yuan a mené un criblage chimique qui a identifié une petite molécule capable d’inhiber la mort cellulaire induite par la DR, la nécrostatine-1, et a démontré le rôle de la nécroptose dans les lésions neuronales ischémiques, posant ainsi un rôle potentiel pour la nécrostatine-1 dans le traitement des AVC. Son groupe a ensuite identifié RIPK1 comme la cible de la nécrostatine-1, l’impliquant ainsi comme un acteur clé de la nécroptose.
Yuan a ensuite identifié et caractérisé les membres du réseau de signalisation responsable de la régulation de la nécroptose, et continue d’élucider les mécanismes de la nécroptose tout en explorant son potentiel comme cible d’intervention thérapeutique. La nécrose était auparavant considérée comme une forme de mort cellulaire passive, forcée en réponse au stress. Cette croyance avait suscité une aversion pour le développement d’applications thérapeutiques ciblant la nécrose. En démontrant une forme de nécrose programmée, les travaux de Yuan ont révélé de nouvelles pistes de traitement pour une cohorte toujours croissante de maladies où la nécroptose est impliquée. Depuis 2019, les inhibiteurs à petites molécules de RIPK1 ont progressé au-delà des essais cliniques humains de phase I pour le traitement de diverses maladies inflammatoires et neurodégénératives, notamment la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d’Alzheimer, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn.
