Karaoké: Huile de Krill versus placebo dans le traitement de l’arthrose du genou: protocole pour un essai contrôlé randomisé

Conception de l’étude

Cet essai randomisé d’huile de krill pour l’arthrose du genou (étude KARAOKÉ) est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo sur 24 semaines. L’essai a été enregistré sur le Registre des essais cliniques australiens en Nouvelle-Zélande avant le recrutement, et la déclaration des essais sera guidée par la déclaration Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Nous visons à recruter un échantillon pratique de 260 patients présentant une arthrose clinique du genou, une douleur significative au genou et une synovite d’épanchement visualisée par IRM. Les patients seront recrutés via le Réseau d’essais cliniques OA, dans des hôpitaux publics australiens à Melbourne, Sydney, Adélaïde et Perth et dans un institut de recherche à Hobart, en utilisant une stratégie combinée, y compris la collaboration avec des médecins généralistes, des rhumatologues et des chirurgiens orthopédiques, ainsi que la publicité via les médias locaux et sociaux. Les patients seront encouragés à contacter leur infirmière de recherche locale par courriel ou par téléphone.

Critères d’inclusion

Les critères d’inclusion sont les suivants: hommes et femmes âgés de ≥ 40 ans; avec une douleur significative au genou la plupart du temps (définie comme un score de douleur ≥ 40 mm sur un VAS de 100 mm); et répondant aux critères de l’American College of Rheumatology (ACR) pour l’arthrose symptomatique du genou, évaluée par un médecin, et tout épanchement-synovite présent à l’IRM (défini comme grade 1 ou plus selon le score des VERS modifiés).

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion sont les suivants:

1. Blessure importante au genou au cours des 6 derniers mois

2. Utilisation d’anticoagulants, d’aspirine à forte dose ou d’AINS, car l’huile de krill est contre-indiquée chez ces personnes

3. Refus d’arrêter de prendre des médicaments à base d’huile de krill et d’huile de poisson 30 jours avant l’essai et pendant l’essai (lavage minimum 4 semaines)

4. Autres formes d’arthrite inflammatoire (en particulier la polyarthrite rhumatoïde et la goutte)

5. Allergie aux fruits de mer

6. Arthroscopie ou chirurgie ouverte dans le genou « à l’étude » au cours des 12 dernières années mois

7. Injections de corticostéroïdes (3 derniers mois) ou d’acide hyaluronique (6 derniers mois) dans l’index du genou

8. Femmes enceintes ou allaitantes

9. Utilisation de tout médicament expérimental et/ou dispositif dans les 30 jours précédant la randomisation

10. Présence de toute maladie médicale grave pouvant empêcher un suivi de 24 semaines

11. Incapacité de fournir un consentement éclairé

12. Incapacité à passer une IRM (claustrophobie, stimulateurs cardiaques, métal dans les yeux, métal dans les genoux qui perturbent les images dans la zone d’intérêt)

13. Arthrose sévère du genou (rétrécissement de l’espace articulaire (JSN)) sur radiographie de grade 3 à l’aide de l’atlas de la Société Internationale de Recherche sur l’arthrose (OARSI) )

Randomisation et aveuglement

Les participants à l’étude ont été attribués pour recevoir soit de l’huile de krill, soit un placebo dans un rapport de 1: 1 basé sur des nombres aléatoires générés par ordinateur à l’aide d’un site Web de randomisation central hébergé par l’Université de Tasmanie en utilisant l’allocation adaptative (minimisation). En bref, le programme de randomisation a examiné le nombre de participants actuellement affectés à chacun des deux bras, puis a ajusté les seuils de randomisation afin que le bras avec le moins de participants ait plus de chances d’être sélectionné. La randomisation sera stratifiée par site d’étude et est accessible par un site web dédié. Cela sera effectué par des membres du personnel sans participation directe à l’étude.

L’essai contrôlé randomisé sera en double aveugle, les patients et les enquêteurs évaluant les résultats en aveugle à l’allocation du traitement. La dissimulation de l’allocation et le double aveuglement seront assurés par: 1) l’utilisation de gélules identiques pour chaque groupe; 2) des mesures objectives des changements structurels du genou effectuées par des observateurs formés aveuglés par l’allocation de groupe; et 3) des mesures subjectives prises par des infirmières de recherche aveuglées par l’allocation de groupe.

Le déverrouillage d’urgence sera autorisé dans des situations limitées qui ont un impact sur la sécurité des patients de l’étude. Le code-break pour le calendrier de randomisation complet sera maintenu par l’Université de Tasmanie. Les patients qui ne sont pas aveugles seront retirés du traitement mais continueront d’être suivis selon le calendrier de suivi prévu.

Intervention

Les personnes éligibles recevront 2 × 1 g de gélules par jour d’huile de krill ou de placebo pendant 6 mois. L’huile de krill (produit Superba Boost) contient 190 mg/g d’EPA et 100 mg/g de DHA. La teneur totale en oméga-3 est de 350 mg / g, la teneur totale en oméga-6 est de 12 mg / g, d’où le rapport oméga-3 / oméga-6 est de 29. Le placebo utilisé est un mélange d’huiles végétales (huile d’olive vierge pressée à froid, huile de maïs, huile de palmiste, triglycérides à chaîne moyenne), ne contenant ni EPA ni DHA, et moins de 5 mg/g (0,5%) d’autres oméga-3 (principalement acide oléique (C18:1n9) et acide linoléique (C18:2n6)). L’huile de krill et le placebo sont fournis dans des gélules de glycérine opaques non distinguables. Une petite quantité d’arôme de vanille est ajoutée à la coque des gélules actives et placebo pour assurer un goût et une odeur uniformes. Tous les patients continueront les soins habituels par leurs praticiens de santé traitants.

Procédure d’étude et délais

Les assistants de recherche effectueront d’abord un dépistage par téléphone. Si les premières vérifications de l’éligibilité à l’étude sont favorables, les participants seront réservés pour une visite de dépistage en face à face afin de déterminer plus en détail l’éligibilité et d’expliquer ce qui est impliqué dans l’étude. Lors de la visite de dépistage en face à face, les patients rempliront des questionnaires, passeront une radiographie du genou et une IRM, fourniront un échantillon de sang et feront l’objet d’une évaluation clinique par un médecin de l’étude pour s’assurer que les critères d’inclusion sont respectés. Le genou de l’étude sera défini comme celui avec une arthrose symptomatique répondant à tous les critères d’inclusion. Si les deux genoux répondent à ces critères, le médecin de l’étude décidera quel est le genou de l’étude, généralement celui avec le score de douleur le plus élevé.

Le tableau 1 présente le calendrier des évaluations. Après le dépistage, il y aura trois visites d’étude (semaines 0, 12 et 24). Les mêmes assistants de recherche, qui sont aveugles à l’attribution du traitement, mesureront toutes les variables cliniques, administreront des questionnaires, surveilleront l’observance et enregistreront les événements indésirables lors de ces visites. Des envois de questionnaires supplémentaires auront lieu tous les mois. L’IRM aura lieu au dépistage et à la semaine 24; une radiographie du genou sera effectuée au dépistage; des échantillons de sang sont prélevés au dépistage, 12 et 24 semaines, et des échantillons d’urine sont prélevés au départ et à la semaine 24.

Les participants cesseront de participer à l’étude s’ils ont besoin d’utiliser des médicaments contre-indiqués (huiles marines, anticoagulants, aspirine à forte dose, AINS), s’ils arrêtent de prendre des médicaments à l’étude ou si le participant ou les enquêteurs du site demandent l’arrêt du traitement.

Assurance de la qualité

Pour assurer une exécution de haute qualité de l’essai conformément au protocole, tout le personnel de l’essai sera formé par les enquêteurs en chef et doté d’un livre de protocoles standard contenant des détails sur les procédures opérationnelles standard, les contacts de l’essai, les visites, les mesures, le suivi et les formulaires de rapport de cas. Les données sont collectées à l’aide des mêmes formulaires sur tous les sites, ces données sont vérifiées par le personnel de Hobart et toute divergence est clarifiée.

Résultats primaires

Nous avons deux résultats principaux pour cette étude, l’évaluation des améliorations des symptômes et de la progression structurelle. Il s’agit d’une modification de la douleur au genou évaluée par VAS sur 24 semaines et d’une modification du volume d’épanchement-synovite évaluée par IRM. Tous les résultats et les étapes temporelles de l’évaluation sont énumérés dans le tableau 2.

Autres mesures des résultats

Intensité de la douleur

La douleur au genou, le mal de dos et la douleur à la main seront évalués à l’aide d’un VAS de 100 mm en demandant « sur cette ligne, en pensant à votre étude genou / dos / main la plus douloureuse, où évalueriez-vous votre douleur, en utilisant les 7 derniers jours comme laps de temps » sur 4, 8, 12, 16 et 20 (mais pas 24) semaines.

Nous évaluerons également la douleur à l’aide de l’Indice d’arthrose des universités Western Ontario et McMasters (WOMAC), également au cours des 7 jours précédents. Cinq éléments de l’échelle de douleur WOMAC au format VAS de 100 mm seront utilisés pour évaluer la douleur pendant la marche sur une surface plane, la montée et la descente des escaliers, la nuit au lit, assise ou couchée et debout au cours des 7 derniers jours. Les éléments seront additionnés pour créer un score total de douleur WOMAC (plage 0-500). Les éléments incomplets seront traités conformément au guide de l’utilisateur de WOMAC. S’il manque un seul élément, les quatre éléments restants seront moyennés puis multipliés par cinq. Le score de douleur WOMAC sera considéré comme invalide s’il manque plus d’un élément.

Fonction du genou

La fonction du genou sera évaluée à l’aide de WOMAC. Dix-sept éléments de l’échelle de fonction WOMAC au format VAS de 100 mm seront utilisés pour évaluer la fonction lors de la descente des escaliers, de la montée des escaliers, de la montée de la position assise, debout, se penchant au sol / ramassant un objet, marchant sur une surface plane, entrant / sortant de la voiture, faisant du shopping, enfilant des chaussettes / bas, se levant du lit, enlevant des chaussettes / bas, couché dans le lit, entrant / sortant du bain, assis, entrant / sortant des toilettes, tâches domestiques lourdes et tâches domestiques légères au cours des 7 derniers jours. Les éléments seront additionnés pour créer un score total de la fonction WOMAC (plage 0-1700). S’il manque deux éléments ou moins, les éléments restants seront moyennés, puis multipliés par 17. Le score de la fonction WOMAC sera considéré comme invalide s’il manque plus de deux éléments.

Résultats de l’imagerie par résonance magnétique

Une IRM du genou « à l’étude » sera réalisée (dépistage, semaine 24). Les genoux seront imagés dans le plan sagittal sur une unité de résonance magnétique du corps entier de 1,5 T ou 3 T à l’aide d’une bobine de genou dédiée. Les séquences comprendront une séquence d’écho de spin rapide en trois dimensions (3D) de saturation de graisse pondérée en T2 (volume d’épanchement-synovite, défauts du cartilage, LMO); Une séquence d’acquisition de gradient 3D de saturation de graisse pondérée en T1 (volume du cartilage, épaisseur du cartilage); et une cartographie T2 (tableau 3).

L’épanchement-synovite du genou

L’épanchement-synovite est défini comme la présence d’un signal équivalent au liquide intra-articulaire sur la séquence IRM pondérée T2 (Fig. 1). Un système de notation de score d’imagerie par résonance magnétique d’Organe entier modifié (WORMS) sera utilisé pour évaluer de manière semi-quantitative l’épanchement-synovite (grade 0 à 3) dans quatre régions d’intérêt (ROI; poche suprapatellaire, partie centrale, évidement fémoral postérieur, évidement subpoplité) en termes de distension maximale estimée de la cavité synoviale. Le meilleur score pour l’un des quatre ROI sera utilisé comme épanchement maximal du genou. La fiabilité intraclasse évaluée comme pondérée κ dans 50 images sélectionnées au hasard était de 0,63-0.75 dans différentes sous-régions, et la fiabilité inter-évaluateurs interclasses était de 0,65 à 0,79.

Le volume d’épanchement-synovite sera mesuré à l’aide d’une méthode de segmentation semi-automatisée en fonction du signal équivalent au liquide intra-articulaire section par section dans chaque ROI. Le rendu de volume 3D final sera généré à l’aide d’un logiciel d’imagerie interne commercial. La variation du volume d’épanchement-synovite est calculée en soustrayant les valeurs de base des valeurs de suivi. La fiabilité intra-évaluateur était de 0,97 dans l’ensemble de l’articulation (0,98 dans la poche suprapatellaire et 0,95 dans la partie centrale). La fiabilité inter-évaluateur était de 0,99 dans l’ensemble de l’articulation (0,99 dans la poche suprapatellaire et 0,93 dans la partie centrale). Le volume d’épanchement-synovite était fortement corrélé avec le score d’épanchement-synovite (rho 1/4 0,77, P < 0,01 pour le total; rho 1/4 0,91, P < 0,01 pour la poche suprapatellaire; et rho 1/4 0,77, P < 0,01 pour la partie centrale).

Différencier les épanchements de la synovite sur les images IRM nécessite l’administration d’un agent de contraste (gadolinium), ce qui peut provoquer une néphrotoxicité. Bien que cela soit rare, nous ne considérons pas que les avantages d’une telle différenciation entre synovite et épanchement justifient le risque pour nos participants à l’étude, et nous ne l’avons donc pas utilisé.

Lésions de la moelle osseuse

Les lésions de la moelle osseuse (LMO) seront définies comme une zone d’hyperintensité mal définie dans l’os sous-chondral à l’IRM. Les LMO seront évaluées sur les séquences pondérées sagittales T2 au niveau des sites tibial médial, fémoral médial, tibial latéral, fémoral latéral et rotulien à l’aide d’un système de notation des VERS modifié. La taille maximale de chaque lésion sera également mesurée à l’aide de curseurs logiciels appliqués à la plus grande zone de la lésion, comme décrit précédemment. Nous avons démontré un coefficient de corrélation intraclasse (ICC) de 0,97 en utilisant cette méthode. La taille totale du BML sera calculée comme la somme de chaque lésion au sein des sites tibial médial, fémoral médial, tibial latéral, fémoral latéral et rotulien.

Échographie

Les genoux seront imagés à l’aide d’un appareil à ultrasons Esaote Mylab 70 VXG à Perth (tableau 4), avec des analyses effectuées par un seul échographiste. Les images seront stockées pour être relues afin de déterminer la fiabilité intra-lecteur).

La synovite dans la poche supra-rotulienne sera définie comme une combinaison d’hypertrophie synoviale et d’épanchement (en utilisant des mesures de résultats dans les définitions de la rhumatologie (OMERACT)) et notée sur une échelle 0-3 avec grade 0 = pas de synovite, grade 1 = distension minimale de l’évidement par un matériau hypoéchoïque ou anéchoïque interne anormal (par rapport au tissu adipeux sous-cutané), grade 2 = distension modérée ou élargissement de l’évidement par un matériau hypoéchoïque ou anéchoïque interne anormal (par rapport au tissu adipeux sous-cutané) avec un matériau plat ou limite superficielle concave, et grade 3 = distension ou élargissement sévère de l’évidement par un matériau hypoéchoïque ou anéchoïque interne anormal (par rapport au tissu adipeux sous-cutané) avec limite superficielle bombée. La profondeur d’épanchement (mm) sera mesurée uniquement dans la poche suprapatellaire (SPP), à partir d’une image longitudinale de la ligne médiane immobile, mesurant la profondeur maximale d’épanchement dans ce plan.

Dans le SPP, la région parapatellaire médiale et la région parapatellaire latérale, l’hypertrophie synoviale, l’épanchement et le signal doppler de puissance (définis à l’aide des définitions OMERACT) seront notés comme absents (0) ou présents (1).

Test de seuil de douleur sous pression

Les tests de seuil de douleur sous pression (PPT) seront effectués à l’aide d’un algomètre de pression (FDN200, Wagner Instruments, USA) avec une surface de sonde de 1 cm2, qui exerce des pressions allant jusqu’à 200 N / cm2 / 2000 kPa. Le PPT est déterminé à l’aide d’une intensité de stimulus ascendante (rampes augmentant lentement de 50 kPa/ s (~ 0.5 kg / cm2s) appliqué bilatéralement sur les trois sites de test: l’articulation touchée (genou, évaluée sur le tibial sous la ligne articulaire médiale), une articulation non affectée (articulation radioulnaire proximale ipsilatérale) et sur l’éminence thénaire. Le participant à l’étude est invité à informer l’examinateur dès que la sensation devient douloureuse et que la pression exercée est enregistrée. Le PPT est déterminé par la moyenne du seuil à partir d’une série de trois intensités de stimulus appliquées chacune sous la forme d’une rampe augmentant lentement de 50 kPa/s.

Critères de réponse OMERACT–OARSI

La réponse à l’huile de krill sera évaluée à l’aide de l’ensemble de critères de réponse OMERACT–Osteoarthritis Society International (OARSI). Les participants seront classés comme répondant s’ils ont une amélioration élevée de la douleur (en utilisant le VAS) ou de la fonction (en utilisant l’échelle de fonction WOMAC) de ≥ 50% et un changement absolu ≥ 20; ou s’ils ont un changement relatif positif (≥ 20%) ou absolu (≥ 10) dans deux sur trois de la douleur, de la fonction ou de l’évaluation globale du patient.

Force musculaire des membres inférieurs

La force musculaire des membres inférieurs est un corrélat clé de la douleur et augmente généralement lorsque la douleur diminue. Nous évaluerons la force des jambes des membres inférieurs dans les deux jambes simultanément, à l’aide d’un dynamomètre (TTM Muscular Meter, Tokyo, Japon) comme décrit précédemment. Ceci est fait en double exemplaire et la moyenne des deux estimations est utilisée. Les muscles mesurés dans cette technique sont principalement les quadriceps et les fléchisseurs de la hanche. L’estimation de répétabilité publiée précédemment (α de Cronbach) pour cette méthode est de 0,91.

Mesure de la douleur d’arthrose intermittente et constante

La douleur d’arthrose intermittente et constante (ICOAP) est une mesure multidimensionnelle spécifique à l’arthrose conçue pour évaluer de manière exhaustive l’expérience de la douleur chez les personnes souffrant d’arthrose de la hanche ou du genou. Cela inclut l’intensité, la fréquence et l’impact de la douleur sur l’humeur, le sommeil et la qualité de vie, indépendamment de l’effet de la douleur sur la fonction physique, au cours des 7 derniers jours. Il contient 11 éléments dans deux domaines avec deux éléments supplémentaires sur la prévisibilité de la douleur intermittente, et utilise des échelles de notation avec cinq catégories de réponse, par ex., « pas du tout », « légèrement », « modérément », « sévèrement » et « extrêmement ». Chaque élément ICOAP est noté de 0 à 4; les données manquantes sont traitées conformément aux règles du guide de l’utilisateur. Les scores sont produits pour chaque sous-échelle séparément en additionnant les scores de sous-échelle pour chaque élément, puis en normalisant chaque score de 0 (pas de douleur) à 100 (douleur extrême). L’ICOAP est fiable (α 0,93 de Cronbach, ICC 0,85) et valide.

Qualité de vie

La qualité de vie sera évaluée à l’aide du questionnaire d’Évaluation de la qualité de vie (AQoL-6D), qui évalue six dimensions notées séparément (Vie indépendante, Relations, Santé mentale, Adaptation, Douleur et Sens), chacune avec des numéros d’articles et des niveaux de réponse variables. L’AQoL-6D possède de bonnes propriétés psychométriques. Les scores d’utilité seront calculés sur la base des méthodes publiées sur le site Web de l’AQoL avec une plage de 0 à 1 où 0 indique le pire état de santé et 1 le meilleur.

Échantillons de sang

Des échantillons de sang à jeun seront obtenus auprès des participants à l’étude au dépistage, 12 et 24 semaines. Les échantillons seront analysés pour la glycémie à jeun, les lipides (total, HDL et LDL) et le hsCRP. Le sang sera soit testé frais, soit conservé à − 80 ° C.

Autres évaluations

Radiographies

Une radiographie semi-fléchie antéropostérieure debout du genou « à l’étude » sera réalisée lors du dépistage. Les rayons X seront notés pour le rétrécissement de l’espace articulaire et les ostéophytes sur une échelle de quatre points (0-3) en utilisant l’atlas OARSI. Dans nos mains, cette méthode a une reproductibilité très élevée avec un ICC de 0,98 pour le rétrécissement de l’espace articulaire et de 0,99 pour les ostéophytes.

Anthropométrie

Il s’agit notamment de la taille (stadiomètre) et du poids (balances électroniques) et de l’indice de masse corporelle (IMC) (poids/hauteur2) mesuré aux semaines 0, 12 et 24.

painDETECT

La douleur neuropathique sera évaluée par le questionnaire painDETECT (- 1 à 38) au dépistage pour fournir des informations sur le niveau de contributions nociceptives et / ou neuropathiques à la douleur. Un score painDETECT < 12 est défini comme une douleur neuropathique improbable et 13-18 comme une douleur neuropathique possible.

Médicaments concomitants

L’utilisation de médicaments contre la douleur sera enregistrée par questionnaire à toutes les visites. Les participants seront invités à garder les médicaments aussi stables que possible (y compris les AINS) et à utiliser du paracétamol comme médicament de secours. L’utilisation de poisson et d’huile de krill pendant l’essai ne sera pas autorisée, et l’utilisation doit cesser 2 semaines avant la randomisation. Les participants qui commencent un traitement anticoagulant seront retirés de l’essai. Nous évaluerons l’utilisation des analgésiques à partir des données sur les médicaments.

Estimation du traitement et observance

Les participants à l’étude seront invités à déterminer le traitement qu’ils pensent avoir reçu lors des évaluations de 12 et 24 semaines avec les options suivantes: huile de krill, placebo ou pas sûr.

L’observance du traitement sera également évaluée lors des évaluations de 12 et 24 semaines par des méthodes standard de comptage des comprimés.

Évaluation de l’innocuité

Les événements indésirables seront surveillés tout au long de l’étude. La surveillance standard de l’innocuité et de l’efficacité sera effectuée au moyen de visites en personne régulières et d’appels téléphoniques entre les visites. Les patients sont priés de signaler spontanément tout événement indésirable au personnel de recherche. Les détails de l’événement indésirable et de sa relation avec l’intervention de l’étude seront enregistrés et signalés aux Comités locaux d’éthique de la recherche humaine conformément aux exigences des comités individuels.

Calculs de la taille de l’échantillon

En utilisant les données d’un autre essai mené dans notre centre, en supposant une différence de 10 mm entre l’huile de krill et le placebo sur l’échelle de la douleur VAS (réduction des scores de douleur VAS dans le groupe placebo de – 15,5 ± 25,5 mm sur 12 semaines) et en utilisant des hypothèses de puissance de 90% et de probabilité d’erreur de type 1 de 5% (alpha = 0,05), nous aurons besoin de 234 participants. En ajustant la perte de 10% au suivi, nous avons besoin de 260 participants (130 dans chaque bras). Sur la base des données sur le volume d’épanchement-synovite dans notre ECR de vitamine D pour l’arthrose du genou, il y avait 13,7 ml (SD = 10.7) dans le groupe placebo et 13,6 ml (8,1) dans le groupe actif (chez ceux avec épanchement- synovite à l’enrôlement, soit 60%) à l’inclusion. Avec 234 sujets, nous aurons 90% de puissance pour détecter une différence de 4,5 ml. Il est probable que nous verrons au moins une réduction de cette quantité avec un traitement qui cible efficacement l’inflammation. Le niveau qui reflète la signification clinique est incertain, mais ce niveau est environ 2,5 fois le changement auquel on pouvait s’attendre avec une erreur de mesure. De plus, les données modélisées de notre cohorte de Tasmanie à long terme démontrent qu’une réduction de la taille de l’épanchement-synovite de 4,5 ml réduira le besoin de remplacement articulaire de 30% sur 13 ans (données non publiées).

Analyse statistique

Les analyses primaires seront des analyses d’intention de traiter des résultats primaires et secondaires. Des analyses par protocole seront effectuées en tant qu’analyses secondaires.

Les modifications de la douleur au genou, de la taille de l’épanchement du genou-synovite et de tout autre résultat collecté à l’aide d’une échelle linéaire seront analysées à l’aide d’un modèle mixte linéaire avec le traitement, le mois et leur interaction (traitement × mois) comme covariables, ainsi que les résultats mesurés au départ et l’interaction de base avec le mois. L’incidence des événements indésirables sera évaluée à l’aide de la régression binomiale log. Les données corrélées dans les centres d’essai et les mesures répétées seront traitées en utilisant l’identification du centre d’essai et du patient comme interceptions aléatoires. Le mois sera traité comme un effet aléatoire pour permettre différents effets de traitement entre les patients au fil du temps. La sensibilité des modèles à la structure pour les effets aléatoires et les structures de covariance sera évaluée à l’aide de tests de rapport de vraisemblance. Les changements dans les mesures des résultats au sein de chaque groupe et les différences dans les changements entre les groupes de la base de référence au suivi seront calculés en utilisant des combinaisons linéaires des coefficients estimés. S’il existe des déséquilibres de base dans les covariables entre les groupes de traitement, nous envisagerons de les ajuster selon que nous considérons le déséquilibre comme cliniquement significatif. Les données manquantes causées par la perte de suivi et les non-réponses seront traitées en ajoutant des variables qui ont des données complètes au départ et peuvent expliquer l’absence de modèles de régression.

Une analyse secondaire des données manquantes sera effectuée chez les personnes ayant une observance complète des médicaments (par exemple, > 80% des gélules) et utilisant l’imputation. Les variables de base avec des données complètes seront utilisées pour l’imputation des données en supposant qu’elles sont manquantes au hasard.

Des analyses de sous-groupes seront effectuées pour examiner quels sous-groupes peuvent mieux répondre au traitement. Ceux-ci comprendront la taille de l’épanchement, l’arthrose radiographique du genou, la co-pathologie présente à l’IRM, les caractéristiques de la douleur, les niveaux de marqueurs inflammatoires et les mesures des lipides sériques. La signification statistique sera définie comme une valeur P bilatérale < 0,05.

Intégrité et gestion des données

Les données seront enregistrées à l’aide de formulaires de déclaration de cas et traitées de manière centralisée à l’Institut Menzies de recherche médicale de l’Université de Tasmanie. Les copies papier des formulaires de rapport de cas seront stockées dans une zone verrouillée à chaque site d’étude avec un accès sécurisé et restreint. Les données électroniques seront stockées sur des serveurs protégés par mot de passe avec un accès restreint. Toutes les données collectées seront strictement confidentielles. Des sauvegardes quotidiennes de toutes les données électroniques seront effectuées afin de minimiser tout risque de perte de données. Le transfert de données sera crypté avec toutes les données anonymisées. Seuls les membres de l’équipe de recherche qui doivent contacter les patients de l’étude, entrer des données ou effectuer un contrôle de la qualité des données auront accès aux informations sur les patients.

Une fois l’étude terminée, des copies papier des données seront archivées dans un stockage sécurisé. Les identifiants ne seront pas supprimés si un suivi des patients de l’étude est nécessaire; cependant, les données électroniques continueront d’être conservées dans une base de données électronique sécurisée. Cela restera protégé par un mot de passe et avec un accès donné uniquement aux enquêteurs de l’étude, sauf autorisation contraire de l’équipe d’étude.

Retrait

Si les patients se retirent de l’étude avant 6 mois de suivi, la raison et la date seront enregistrées. Une IRM précoce sera envisagée pour les participants qui ne peuvent pas effectuer la visite finale.

Rôles et responsabilités et suivi

L’Université de Tasmanie (en tant que promoteur de l’essai) et les chercheurs principaux sont responsables de tous les aspects de l’essai, y compris la conception, la conduite et la surveillance. Les chercheurs principaux surveilleront la conduite et l’avancement du projet sur chaque site. Le coordinateur de l’essai visitera chaque site d’étude pour s’assurer que toutes les procédures d’essai sont conformes au protocole d’essai. Les chercheurs principaux et l’équipe de recherche auront des téléconférences régulières pour assurer une exécution efficace de l’étude et un suivi continu des progrès de l’étude, avec des documents sommaires distribués après chaque réunion. L’huile de krill a un bon profil de sécurité et est disponible en vente libre, nous ne prévoyons donc pas d’utiliser un tableau de surveillance de la sécurité des données. L’essai est également surveillé sur chaque site par un rhumatologue pratiquant.

Plans de diffusion

Les résultats de cette étude seront présentés lors de conférences et publiés dans des revues scientifiques. Toutes les notes ou publications découlant de nos recherches seront anonymisées. Seuls les résultats statistiques agrégés seront présentés.

Les résultats du projet seront diffusés pour étudier les patients en utilisant un langage non technique. La diffusion des résultats globaux de l’étude aux patients se fera de manière dépersonnalisée et sera basée sur l’ensemble de la population de l’étude. L’article scientifique sera disponible pour diffusion aux participants à l’étude.