Objectif de recherche
Nos objectifs globaux sont de concevoir, de synthétiser chimiquement et de caractériser pharmacologiquement de nouveaux agonistes et antagonistes pour les quatre sous-types de récepteurs à l’adénosine (ARs) et huit sous-types de récepteurs P2Y et d’explorer leur potentiel pour traitement des maladies humaines.
Recherche en cours
Je suis un chimiste médicinal qui s’intéresse à la structure et à la pharmacologie des récepteurs et au développement de médicaments agissant comme agonistes ou antagonistes des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Je me concentre actuellement sur les récepteurs des purines, englobant à la fois les récepteurs de l’adénosine et les récepteurs P2, qui sont activés par l’ATP, l’UTP et d’autres nucléotides extracellulaires. Mon laboratoire a adopté une approche interdisciplinaire pour étudier les aspects chimiques et biologiques de ces récepteurs. Nous avons utilisé des approches de modélisation convergente, de mutagenèse et d’activité structurale pour recueillir des informations sur la structure tridimensionnelle des récepteurs et sa relation avec les fonctions de liaison et d’activation. La détermination des structures cristallographiques aux rayons X du récepteur P2Y1 et d’un récepteur d’adénosine A2A lié par un agoniste par notre laboratoire en collaboration avec Ray Stevens de l’Institut de recherche Scripps fournit une nouvelle voie pour concevoir des médicaments qui agissent sur ces récepteurs. Nous avons développé une approche fonctionnalisée des congénères pour la conception des médicaments qui permet d’inclure des groupes rapporteurs tels que les fluorophores. De nouveaux ligands (petites molécules) pour ces récepteurs sont développés à l’aide d’approches synthétiques classiques et également par des méthodes semirationnelles basées sur la modélisation moléculaire et la conception de modèles. Les récepteurs sont modélisés par ordinateur par homologie avec les RCPG de structure connue, et les modèles de reconnaissance des ligands sont testés et affinés à l’aide d’une mutagenèse dirigée sur site des protéines réceptrices. Récemment, l’implication de boucles extracellulaires de RCPG a été impliquée dans la liaison aux récepteurs de petites molécules. Nous nous intéressons à la corrélation de la structure des récepteurs et des petits médicaments moléculaires avec des propriétés pharmacologiques.
Les substances développées en tant qu’agents puissants et sélectifs agissant par l’intermédiaire des récepteurs de l’adénosine et de la P2 se sont avérées utiles en tant que sondes pharmacologiques et ont un potentiel pour traiter les maladies du système nerveux central, du système immunitaire et du système cardiovasculaire. Parmi les réalisations récentes, citons la conception et la synthèse d’agonistes et d’antagonistes des récepteurs de l’adénosine A3 hautement puissants et sélectifs, en utilisant une combinaison de criblage en bibliothèque et d’optimisation de ligands connus des récepteurs de l’adénosine. Ces substances se sont révélées efficaces dans des modèles de traitement du glaucome, du cancer, des accidents vasculaires cérébraux et de l’ischémie cardiaque. Deux agonistes sélectifs des récepteurs de l’adénosine A3 développés dans notre laboratoire sont actuellement en essais cliniques pour le carcinome hépatocellulaire, le glaucome, le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde. Nous avons récemment publié en collaboration avec Daniela Salvemini de l’Université St. Louis l’effet protecteur des agonistes A3 dans les modèles animaux de douleur neuropathique. Cette condition peut accompagner le traitement avec des médicaments chimiothérapeutiques contre le cancer. Ainsi, les agonistes de l’A3 pourraient potentiellement réduire cet effet secondaire et permettre la poursuite du traitement anticancéreux salvateur. Nous avons découvert des agonistes A3 hautement spécifiques qui réduisent la douleur neuropathique chez la souris et le rat et empêchent son développement. Nous avons récemment trouvé un agoniste des récepteurs de l’adénosine A1 qui a des effets antiséizures chez la souris sans certains des effets secondaires associés à de tels agonistes dans le passé. Nous avons synthétisé les premiers antagonistes sélectifs des récepteurs P2Y1 par fonctionnalisation des nucléotides d’adénine. Les antagonistes ont été optimisés à l’aide de la modélisation de l’homologie des récepteurs. Ces substances se sont révélées efficaces dans des modèles de traitement anti-thrombotique, en raison du blocage des effets pro-agrégateurs de l’ADP. Les sondes pharmacologiques conçues dans notre section ont été utilisées pour démontrer la connexion entre les récepteurs des purines et l’apoptose (mort cellulaire programmée). Les agonistes des récepteurs de l’adénosine A3 à faibles concentrations et les agonistes des récepteurs P2Y6 ont des effets antiapoptotiques. De plus, les agonistes P2Y6 favorisent la libération d’insuline dans les cellules des îlots pancréatiques. Nous explorons actuellement le rôle de divers récepteurs P2Y chez la souris.
Une autre méthode potentielle d’utilisation des effets protecteurs de l’activation de la RA a été obtenue grâce à l’ingénierie des récepteurs. Les récepteurs d’adénosine A3 mutants constitutivement actifs, en principe, pourraient être délivrés par des vecteurs tissulaires ciblés pour la thérapie génique. De plus, nous avons introduit l’approche des néocepteurs, également destinés à une utilisation éventuelle en thérapie génique, dans laquelle le site de liaison des agonistes putatifs est repensé pour n’accepter que des molécules agonistes altérées de manière complémentaire. Un aperçu de la reconnaissance des agonistes par les récepteurs peut être obtenu en utilisant la mutagenèse dirigée sur le site et la modélisation moléculaire. Nous explorons cette approche conceptuellement avec des ligands agonistes sur mesure (« néoligands ») qui sont sélectifs pour le néocepteur et non le récepteur natif, en combinaison avec la mutagenèse du récepteur. Le concept de néocepteur a jusqu’à présent été appliqué aux récepteurs de l’adénosine A1, A2A et A3.
Application de nos recherches
Nos ligands récepteurs sélectifs sont utilisés comme sondes pharmacologiques du rôle des nucléosides et nucléotides extracellulaires dans le cerveau et dans les tissus périphériques. Plus de 35 composés de notre laboratoire sont disponibles dans le commerce comme outils de recherche et sont utilisés pour faire avancer la recherche dans des centaines de laboratoires (PDF, 175,4 Ko). Nos propres études internes et collaborations extérieures incluent des études sur le rôle de ces récepteurs et des traitements possibles pour la thrombose, la maladie de Parkinson, les maladies inflammatoires, le cancer, le diabète, la douleur neuropathique chronique et l’épilepsie.
Nécessité d’une étude plus approfondie
La relation entre la structure du médicament et l’activité biologique nécessite un examen plus approfondi. L’étude des RCPG, y compris les récepteurs purinergiques, offre des pistes prometteuses pour le développement de nouveaux traitements médicamenteux pour le traitement des maladies chroniques.
