Par Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; et Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Publié: Août 14, 2019
KEYNOTE-010 est une étude ouverte de phase II / III qui a comparé le pembrolizumab (2 mg / kg ou 10 mg / kg toutes les 3 semaines) au docétaxel chez des patients précédemment traités avec un CPNPC avancé avec un score de proportion tumorale PD-L1 (TPS) de 1% ou plus (Fig. 1). Le traitement a été poursuivi jusqu’à 35 cycles (environ 2 ans), avec l’option de retraitement avec un deuxième cycle de pembrolizumab à la progression. Les paramètres primaires étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), avec des paramètres secondaires du taux de réponse global et de la durée de réponse. Les résultats de l’analyse initiale ont été publiés dans The Lancet en 2016 et ont démontré une amélioration significative de l’OS à un suivi médian de 13 mois, avec un OS médian de 12,7 mois pour le pembrolizumab contre 8,5 mois pour le docétaxel (HR 0,61; p < 0,0001).1 Cela a conduit à l’approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis du pembrolizumab chez les patients atteints d’un CPNPC métastatique précédemment traité dont les tumeurs expriment la PD-L1 (TPS ≥ 1%).
Les résultats de KEYNOTE-010 faisaient partie d’une révolution thérapeutique dans la prise en charge du CPNPC et ont stimulé l’adaptation presque universelle de l’immunothérapie comme traitement de deuxième intention de cette maladie. Des résultats similaires avec d’autres inhibiteurs de points de contrôle PD-1 / PD-L1 tels que le nivolumab2, 3 et l’atézolizumab4 ont renforcé le rôle de l’immunothérapie dans le traitement du CPNPC. L’étude KEYNOTE-010 a également été la première étude de phase III publiée à démontrer l’utilité de la sélection des patients en fonction du statut d’expression de la PD-L1 de la tumeur.1
Données actuelles
Les résultats actualisés de KEYNOTE-010 ont été présentés lors du Congrès 2018 de la Société Européenne d’Oncologie Médicale.5 Conformément à l’analyse finale précédemment rapportée1, les résultats d’efficacité et d’innocuité mis à jour de KEYNOTE-010 (avec un suivi médian de 42,6 mois) confirment que le pembrolizumab en monothérapie procure un avantage cliniquement significatif en matière de survie par rapport au docétaxel en traitement de deuxième intention en cas de CPNPC PD-L1 positif (TPS ≥ 1 %) (Fig. 2). Dans la population globale de patients atteints de CPNPC avec un TPS de 1% ou plus, il y avait un OS médian de 11.8 mois dans le groupe pembrolizumab contre 8,4 mois dans le groupe traité par docétaxel (HR 0,69; p < 0,00001). Le bénéfice de l’OS était encore plus important chez les patients atteints de CPNPC avec un TPS de 50% ou plus, avec un OS médian sensiblement plus long de 16,9 mois avec le pembrolizumab par rapport à 8,2 mois avec le docétaxel (HR 0,53; p < 0,00001). Le profil d’innocuité du pembrolizumab en monothérapie dans cette étude était conforme à l’analyse finale précédemment rapportée. Bien que la durée d’exposition ait été plus longue chez les patients traités par le pembrolizumab, il y avait encore moins d’événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 5, survenant dans seulement 16 % du groupe pembrolizumab contre 37 % dans le groupe docétaxel. Sans surprise, une publication récente dans le Journal of Thoracic Oncology qui a utilisé les données de cet essai a démontré qu’en plus de la survie prolongée, le traitement par pembrolizumab en monothérapie était associé à une meilleure qualité de vie liée à la santé par rapport au docétaxel.6
Trouver la Durée optimale du traitement
Les informations mises à jour de KEYNOTE-010 fournissent également un aperçu supplémentaire d’une question en cours: Quelle est la durée optimale du traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle? Il y a encore peu de consensus sur cette question chez les patients atteints de CPNPC et d’autres tumeurs malignes. Pour le mélanome, les résultats mis à jour de KEYNOTE-006 ont démontré que parmi les patients traités pendant 2 ans, la majorité (86%) avait une réponse continue après 20 mois d’observation, et de ceux qui avaient une progression de la maladie, la majorité a répondu au retraitement.7 Échec et mat 153 a évalué le traitement continu par rapport au traitement à durée déterminée de 1 an par nivolumab chez les patients atteints d’un CPNPC avancé. Les résultats préliminaires ont suggéré que le traitement continu au-delà de 1 an était bénéfique, avec une amélioration de la SSP (HR 0,42) et une tendance à une amélioration de l’OS.8 Ces observations suggèrent que l’arrêt à 1 an est trop tôt. Cependant, la question reste de savoir si les patients pourraient potentiellement arrêter après une durée de traitement plus longue, ou si le traitement doit être poursuivi tant que le médicament est toléré.
Les résultats mis à jour de KEYNOTE-010 peuvent étayer l’idée d’un traitement de 2 ans. Sur les 79 patients qui ont terminé 35 cycles (~ 2 ans) de traitement, 26 (32,9%) ont eu un événement de SSP après avoir terminé les 2 ans, avec un taux de SSP de 36 mois de 70,3%. Quatorze patients ont ensuite reçu un deuxième traitement par pembrolizumab après une progression après les 35 premiers cycles de traitement. Sur ces 14 patients, six avaient une réponse partielle et cinq avaient une maladie stable au cours du deuxième traitement; les 11 qui avaient répondu ou avaient une maladie stable étaient en vie au moment de l’analyse (Fig. 3). Ces résultats sont parmi les premiers d’un essai prospectif montrant le résultat d’un retraitement avec un inhibiteur de point de contrôle dans le CPNPC. Le pourcentage important de patients ayant des réponses continues après l’arrêt du traitement et l’observation selon laquelle la majorité des patients en retraite ont atteint une maladie stable ou une réponse partielle suggèrent que l’arrêt du traitement à 2 ans peut être raisonnable. Cependant, ceci est basé sur un petit nombre de patients, et il n’y a pas de suivi à long terme sur la cohorte de retraitement; en tant que tel, il est prématuré de conclure qu’il s’agit de la meilleure stratégie. Une étude supplémentaire, idéalement un essai prospectif, est nécessaire pour évaluer davantage cette question importante.
Dans l’ensemble, les résultats du suivi à long terme de KEYNOTE-010 confirment que le pembrolizumab en monothérapie est un agent sûr et efficace pour les patients atteints d’un CPNPC exprimant la PD-L1 précédemment traité, avec un net avantage par rapport à la chimiothérapie en termes de survie et de tolérance. Une absence durable de progression à long terme est observée chez une minorité non négligeable de patients. ✦
À propos des auteurs: Le Dr Collier est boursier en hématologie/oncologie, à l’École de médecine de Yale et à l’Hôpital du cancer Smilow. Dr. Herbst est professeur enseigne de médecine (Oncologie médicale) et professeur de Pharmacologie; chef de l’oncologie médicale, Yale Cancer Center et Smilow Cancer Hospital; directeur associé de la recherche translationnelle, Yale Cancer Center; et directeur intérimaire du Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Le Dr Goldberg est professeur adjoint de médecine (oncologie médicale) au Yale Cancer Center et à l’hôpital Smilow Cancer.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et coll. Pembrolizumab contre docétaxel pour le cancer du poumon avancé non à petites cellules, PD-L1 positif, traité précédemment (KEYNOTE-010): un essai contrôlé randomisé. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docétaxel dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules Non Squameux Avancé. En anglais J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docétaxel dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules Squameuses Avancé. En anglais J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atézolizumab contre docétaxel chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules précédemment traité (OAK): un essai contrôlé randomisé multicentrique de phase 3 en ouvert. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et coll. Suivi à long terme dans l’étude KEYNOTE-010 du pembrolizumab (pembro) pour le CPNPC avancé, y compris chez les patients (pts) qui ont terminé 2 ans de pembro et les pts qui ont reçu un deuxième traitement par pembro. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Qualité de Vie liée à la Santé dans KEYNOTE-010: Étude de Phase 2/3 du Pembrolizumab Par Rapport au Docétaxel chez Des Patients Atteints d’Un CPNPC Avancé Exprimant La PD-L1 Précédemment Traité. J Thorac Oncol. 31 Janvier 2019. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A, et al. survie à 4 ans et résultats après l’arrêt du pembrolizumab (pembro) après 2 ans chez les patients (pts) atteints d’un mélanome avancé naïf d’ipilimumab (ipi) dans KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Résultats randomisés du nivolumab à durée fixe (1 an) par rapport au nivolumab continu chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé (CPNPC). Ann Oncol. 2017; 28 (Suppl. 5): v460-v496.
