KEYNOTE – 158 Procès: Le Pembrolizumab Produit des Réponses Durables dans Certaines Tumeurs Non Colorectales

Par Matthew Stenger
Février 10, 2020

Aurélien Marabelle, MD

Tel que rapporté dans le Journal of Clinical Oncology par Aurélien Marabelle, MD, PhD, de Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Villejuif, et ses collègues, l’essai de phase II KEYNOTE-158 a montré une activité robuste du pembrolizumab chez des patients atteints de tumeurs solides non colorectales à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) / déficientes en réparation des discordances (dMMR).1 Des différences dans les taux de réponse objective selon le type de cancer ont été observées.

Les résultats de l’étude ont soutenu l’approbation accélérée en mai 2017 du pembrolizumab pour le traitement des patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR non résécables ou métastatiques progressant après un traitement antérieur et qui n’ont pas d’options de traitement alternatives satisfaisantes ou d’un cancer colorectal MSI-H ou dMMR progressant après un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.

Détails de l’étude

Dans l’étude, 233 patients atteints de tumeurs non colorectales avancées précédemment traitées ont été recrutés entre février 2016 et mai 2018 à partir de 55 sites dans 18 pays. Dans l’ensemble, les patients présentaient 27 types de tumeurs, les plus courants étant l’endomètre, l’estomac, le cholangiocarcinome et le pancréas. Le traitement consistait en pembrolizumab à raison de 200 mg une fois toutes les 3 semaines pendant 2 ans (35 cycles) ou jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du patient. Le critère d’évaluation principal était la réponse objective selon les Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1, sur examen radiologique central indépendant.

Parmi tous les patients, l’âge médian était de 60 ans (37% ≥ 65 ans); 59% étaient des femmes; tous avaient un statut de performance du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est de 0 (48%) ou 1; 98% avaient un stade de la maladie M1; 2% avaient des métastases cérébrales; 24% avaient reçu un traitement (néo) / adjuvant; et le nombre de lignes de traitement antérieures pour une maladie récurrente / métastatique était de 0 dans 3%, 1 dans 37%, 2 dans 26%, 3 dans 18% et au moins 4 dans 16%.

Réponses

Au seuil de données de l’analyse actuelle (décembre 2018), le suivi médian était de 13,4 mois (intervalle = 0,4 à 34,2 mois). Parmi tous les patients, une réponse objective a été observée chez 80 patients (34,3%), dont une réponse complète chez 23 patients (9,9%). Le délai médian de réponse était de 2,1 mois. La durée médiane de réponse n’avait pas été atteinte au moment de l’analyse (intervalle = 2,9 à 31,3 mois et plus). La survie médiane sans progression était de 4,1 mois et la survie globale médiane était de 23,5 mois.

Les résultats chez les patients présentant les tumeurs les plus courantes suivent:

Cancer de l’endomètre (n = 49): réponse chez 20 patients = 57,1%, y compris réponse complète chez 8.

• Durée de réponse médiane = non atteinte (intervalle = 2,9 à 27,0 mois et plus)
• Survie médiane sans progression = 25,7 mois; survie globale médiane = non atteinte (intervalle de confiance à 95 % = 27,2 mois à non atteinte).

Cancer gastrique (n = 24) : réponse chez 11 patients = 45,8%, y compris réponse complète chez 4

• Durée de réponse médiane = non atteinte (intervalle = 6,3 à 28,4 mois et plus)
• Survie médiane sans progression = 11,0 mois; survie globale médiane = non atteinte (intervalle = 7,2 mois à non atteinte)

Cholangiocarcinome (n = 22) : réponse chez 9 patients = 40.9%, y compris la réponse complète en 2

• Durée de réponse médiane = non atteinte (intervalle = 4,1+ à 24,9+ mois)
• Survie médiane sans progression = 24,3 mois; survie globale médiane = non atteinte (IC à 95 % = 6,5 mois à non atteinte)

Cancer du pancréas (n = 22) : réponse chez 4 patients = 18,2 %, y compris réponse complète chez 1

• Durée de réponse médiane = 13,4 mois (intervalle = 8,1 à 16,0 + mois)
• Survie médiane sans progression = 2,0 mois; survie globale médiane = 4.0 mois

Cancer de l’intestin grêle (n = 19): réponse chez 8 patients = 42,1%, y compris réponse complète chez 3

• Durée de réponse médiane = non atteinte (intervalle = 4,3+ à 31,3+ mois)
• Survie médiane sans progression = 9,2 mois; survie globale médiane = non atteinte (IC à 95 % = 10,6 mois à non atteinte)

Cancer de l’ovaire (n = 15) : réponse chez 5 patientes = 33,3 %, y compris réponse complète chez 3

• Durée de réponse médiane = non atteinte (intervalle = 4,2 à 20,7 mois et plus)
• Survie médiane sans progression = 2.3 mois; survie globale médiane = non atteinte (IC à 95% = 3,8 mois à non atteinte)
• Chez 13 patients atteints de lésions cérébrales, aucune réponse n’a été observée; la survie médiane sans progression et la survie globale étaient respectivement de 1,1 mois et de 5,6 mois.

Événements indésirables

Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 64,8% des patients, les plus fréquents étant la fatigue (14,6%), le prurit (12,9%), la diarrhée (12,0%) et l’asthénie (10,7 %). Des événements indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 sont survenus chez 14,6 % des patients; les événements de grade 3 les plus fréquents étaient une augmentation de la gamma-glutamyl transférase (1,7%) et une pneumopathie (1,3%), et des événements de grade 4 sont survenus chez trois patients (syndrome de Guillain-Barre dans l’un, augmentation de l’alanine aminotransférase dans l’un et diminution des neutrophiles et de l’entérocolite dans l’un). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 7,7 % des patients. Les événements indésirables liés au traitement ont entraîné l’arrêt du pembrolizumab dans 9,4 % des cas.

Des effets indésirables à médiation immunitaire ou des réactions à la perfusion de tout grade se sont produits dans 23 cas.2% des patients, les plus courants étant l’hypothyroïdie, l’hyperthyroïdie, la colite et la pneumopathie. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus dans 6,0% des cas; les événements de grade 3 consistaient en une pneumopathie, des réactions cutanées sévères, une hépatite, une hyperthyroïdie, une colite, un diabète de type 1, un syndrome de Guillain-Barre et une pancréatite; les réactions de grade 4 consistaient en un syndrome de Guillain-Barre et une colite. Les événements indésirables à médiation immunitaire ont entraîné l’arrêt du traitement dans 5,2 % des cas. Une pneumonie de grade 5 est survenue chez un patient; aucun autre événement indésirable mortel lié au traitement n’a été observé.

Les enquêteurs ont conclu: « Notre étude démontre le bénéfice clinique d’un traitement antiprogrammé de la mort-1 par le pembrolizumab chez les patients atteints d’un cancer non colorectal non résécable ou métastatique MSI-H /dMMR précédemment traité. La toxicité était cohérente avec l’expérience antérieure du pembrolizumab en monothérapie. »

DIVULGATION: L’étude a été financée par Merck Sharp & Dohme. Pour des informations complètes sur les auteurs de l’étude, visitez jco.ascopubs.org .