En 1919, Neurath, avec l’approbation du président Friedrich Ebert, retourna à la diplomatie, rejoignant l’ambassade de Copenhague en tant que ministre au Danemark. De 1921 à 1930, il est ambassadeur à Rome ; il n’est pas trop impressionné par le fascisme italien. Après la mort de Gustav Stresemann en 1929, il a déjà été envisagé pour le poste de ministre des Affaires étrangères dans le cabinet du chancelier Hermann Müller par le président Paul von Hindenburg, mais sa nomination a échoué en raison des objections soulevées par les partis au pouvoir. En 1930, il retourne à la tête de l’ambassade à Londres.
Neurath est rappelé en Allemagne en 1932 et devient ministre des Affaires étrangères dans le » Cabinet des Barons » du chancelier Franz von Papen en juin. Il a continué à occuper ce poste sous le chancelier Kurt von Schleicher, puis sous Adolf Hitler de la Machtergreifung le 30 janvier 1933. Pendant les premiers jours du règne d’Hitler, Neurath a prêté une aura de respectabilité à la politique étrangère expansionniste d’Hitler.
En mai 1933, le chargé d’affaires américain rapportait que » Le baron von Neurath a fait preuve d’une telle capacité remarquable à se soumettre à ce qui en temps normal ne pouvait être considéré que comme des affrontements et des indignations de la part des nazis, qu’il est encore tout à fait possible que ces derniers se contentent de le voir rester encore quelque temps comme une figure de proue « . Il participe au retrait allemand de la Société des Nations en 1933, aux négociations de l’Accord naval anglo-allemand (1935) et à la remilitarisation de la Rhénanie. En 1937, Neurath rejoint le Parti nazi. Il a reçu l’Insigne d’or du Parti et a reçu le grade honorifique de Gruppenführer dans la SS — équivalent du grade de lieutenant-général dans la Wehrmacht.
Le 5 novembre 1937, la conférence entre les plus hauts dirigeants de la politique militaire et étrangère du Reich et Hitler enregistrée dans le soi-disant mémorandum d’Hossbach a eu lieu. Lors de la conférence, Hitler a déclaré que c’était le temps de la guerre, ou plus exactement des guerres, car ce qu’Hitler envisageait était une série de guerres localisées en Europe centrale et orientale dans un avenir proche. Hitler a fait valoir que parce que ces guerres étaient nécessaires pour fournir à l’Allemagne le Lebensraum, l’autarcie et la course aux armements avec la France et la Grande-Bretagne rendaient impératif d’agir avant que les puissances occidentales ne développent une avance insurmontable dans la course aux armements. Il déclara en outre que l’Allemagne devait être prête à la guerre dès 1938 et au plus tard en 1943.
Parmi les personnes invitées à la conférence, des objections ont surgi de Neurath, Blomberg et du Commandant en chef de l’Armée, le général Werner von Fritsch. Ils croyaient tous que toute agression allemande en Europe de l’Est allait forcément déclencher une guerre avec la France en raison du système d’alliance français en Europe de l’Est, le soi-disant cordon sanitaire. Ils croyaient en outre que si une guerre franco-allemande éclatait, elle dégénérerait rapidement en une guerre européenne, car la Grande-Bretagne interviendrait presque certainement plutôt que de risquer la perspective d’une défaite de la France. De plus, ils ont soutenu que l’hypothèse d’Hitler selon laquelle la Grande-Bretagne et la France ignoreraient simplement les guerres projetées parce qu’elles avaient commencé leur réarmement plus tard que l’Allemagne était erronée. L’opposition exprimée par Fritsch, Blomberg et Neurath était entièrement préoccupée par l’évaluation que l’Allemagne ne pouvait pas déclencher une guerre au cœur de l’Europe sans une implication anglo-française, et qu’il fallait plus de temps pour se réarmer. Cependant, ils n’ont exprimé aucune opposition morale à l’agression ou un désaccord avec l’idée fondamentale d’Hitler d’annexer l’Autriche ou la Tchécoslovaquie.
En réponse aux réserves exprimées lors de la conférence d’Hossbach, Hitler a resserré son contrôle sur l’appareil décisionnel de la politique militaire et étrangère en éliminant ceux qui n’étaient pas en contact avec sa politique. Le 4 février 1938, Neurath est limogé de son poste de ministre des Affaires étrangères dans le cadre de l’affaire Blomberg–Fritsch. Il estimait que son poste était marginalisé et n’était pas favorable aux plans de guerre agressifs d’Hitler car il estimait que l’Allemagne avait besoin de plus de temps pour se réarmer, ce qui était détaillé dans le mémorandum d’Hossbach du 5 novembre 1937. Il est remplacé par Joachim von Ribbentrop, mais reste au gouvernement en tant que ministre sans portefeuille pour apaiser les inquiétudes que sa destitution aurait suscitées au niveau international. Il a également été nommé président du « Conseil du Cabinet privé », un prétendu super-cabinet chargé de conseiller Hitler sur les affaires étrangères. Sur le papier, il semblait que Neurath avait été promu. Cependant, ce corps n’existait que sur papier ; Hermann Göring témoigna par la suite qu’il ne s’était jamais réuni, » pas une minute. »
En mars 1939, Neurath est nommé Reichsprotektor de Bohême et de Moravie occupées, servant de représentant personnel d’Hitler dans le protectorat. Hitler choisit Neurath en partie pour apaiser l’indignation internationale suscitée par l’occupation allemande de la Tchécoslovaquie. Peu après son arrivée au château de Prague, Neurath institue une censure sévère de la presse et interdit les partis politiques et les syndicats. Il ordonne une répression sévère contre les étudiants qui protestent en octobre et novembre 1939 (1 200 étudiants se rendent dans des camps de concentration et neuf sont exécutés). Il a également supervisé la persécution des Juifs selon les lois de Nuremberg. Aussi draconiennes que soient ces mesures, la règle de Neurath était globalement assez douce par rapport aux normes nazies. Il a notamment tenté de limiter les excès de son chef de police, Karl Hermann Frank.
Cependant, en septembre 1941, Hitler décida que le règne de Neurath était trop clément et le dépouilla de ses pouvoirs quotidiens. Reinhard Heydrich a été nommé son adjoint, mais détenait en vérité le vrai pouvoir. Heydrich est assassiné en 1942 et Kurt Daluege lui succède. Neurath est officiellement resté Reichsprotektor pendant cette période. Il a essayé de démissionner en 1941, mais sa démission n’a été acceptée qu’en août 1943, lorsque l’ancien ministre de l’Intérieur Wilhelm Frick lui a succédé. Le 21 juin de la même année, il avait été élevé au rang honorifique de SS-Obergruppenführer — équivalent à un général trois étoiles.
À la fin de la guerre, Neurath a eu des contacts avec la résistance allemande.
