Alors que le domaine des cancers du poumon continue de se pencher davantage sur l’ère de la médecine de précision, KRAS G12C est devenu une cible exploitable émergente pour laquelle de multiples thérapies sont en cours de développement, a déclaré Bob T. Li, MD. Alors que les essais cliniques se poursuivent, les 2 agents à surveiller dans cet espace comprennent le sotorasib (AMG 510) et l’adagrasib (MRTX849).1
Cibler les KRAS dans le cancer du poumon
Les KRAS étaient historiquement considérés comme impossibles à traiter, a expliqué Li lors de sa présentation pour le 15e Symposium annuel sur les cancers du poumon à New York. Il a déclaré: « pendant des décennies, il a été considéré comme ingérable en raison de sa biologie structurale étant si sphérique, lisse et ronde. Il y a aussi un manque total de poches de médicaments. Il n’y a pas d’approche clé pour KRAS comme il y en a avec EGFR, ALK et d’autres pilotes oncogènes. »
KRAS est considéré comme l’oncogène le plus muté dans les cancers humains (80%), et il a longtemps été associé à de mauvais pronostics chez les patients atteints de cancer du poumon.2 Il a été déterminé par une analyse rétrospective en 2014 qu’une mutation KRAS est un facteur pronostique des résultats de survie sans maladie (SFM) et de survie globale (OS), soulignant la nécessité de développer des médicaments ciblant l’oncogène.3
Années de recherche autour de KRAS ont fixé le taux de SFD chez les patients porteurs de la mutation KRAS à 28,5 mois (IC à 95% de 16,8 à 40,2) par rapport à une médiane qui n’a pas été atteinte chez les patients atteints de maladie de type sauvage KRAS (Log-rank P =.006). De plus, les patients présentant des mutations KRAS présentaient un taux d’OS significativement plus faible à 24 mois (72,9% ± 4,8) par rapport à 79.6% (± 4,2) pour les patients atteints de type sauvage KRAS (Log-rank P =.041).3
Pour traiter les patients atteints de la mutation KRAS dans le passé, les oncologues ont utilisé la chimiothérapie, l’immunothérapie et une combinaison des deux. Selon David A. Erberhard, MD, PhD, et al, qui a observé des patients présentant une mutation KRAS au début des années 2000, la mutation est pronostique de la réponse à l’erlotinib (Tarceva) et à un schéma chimiothérapeutique de carboplatine plus paclitaxel.4
Le problème actuellement présent dans le paradigme de traitement des cancers du poumon KRAS-mutants est l’absence de thérapies ciblées approuvées. Des recherches récentes visent à combler ce besoin non satisfait.1
Agents en développement Ciblant le KRAS dans le cancer du poumon
Médicaments la mutation KRAS G12C, non médicamenteuse, a été démontrée dans plusieurs essais cliniques en phase précoce. Collectivement, les études montrent que le ciblage de KRAS améliore potentiellement différents résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS (CPNPC).1
Sotorasib
Le premier inhibiteur de KRAS G12C de sa catégorie, le sotorasib (anciennement AMG 510), s’est révélé prometteur dans l’essai clinique de phase 1/2 CodeBreak 100 (NCT03600883) pour tous les types de tumeurs. Les résultats Topline ont révélé un taux de réponse objective (ROR) satisfaisant de 32,2 % chez les patients fortement prétraités avec un CPNPC mutant KRAS G12C.5
Li a mis en évidence une présentation du Congrès annuel virtuel 2020 de la Société Européenne d’Oncologie Médicale (ESMO), qui a fourni des informations supplémentaires sur cet essai. L’étude a inclus 59 patients présentant un CPNPC localement avancé et non résécable ou métastatique avec des mutations KRAS G12C qui n’ont reçu aucun traitement standard antérieur et n’ont pas de métastases cérébrales actives. La population totale de l’étude comprenait 129 patients atteints de diverses tumeurs malignes localement avancées ou métastatiques mutantes KRAS G12C. Le critère principal était l’innocuité, et les critères secondaires étaient la pharmacocinétique (PK), la ROR, la durée de réponse (DOR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la survie sans progression (SSP) et la durée de la maladie stable (SD).
L’administration de sotorasib dans cette étude a débuté à 180 mg. La dose a été augmentée de la faible dose à 360 mg, 720 mg, suivie de 960 mg. Trois patients de l’étude ont reçu la dose de 180 mg, 16 patients ont été traités par sotorasib 360 mg, 6 patients ont reçu 720 mg et 34 patients ont reçu la dose de 960 mg.
Les patients ont été suivis sous traitement par sotorasib pendant une médiane de 11,7 mois (fourchette de 4,8 à 21,2). Au moment de la coupure des données, 14 patients poursuivaient le traitement, 35 avaient une progression de la maladie, 5 étaient décédés.
Lors de l’évaluation pour le point final principal, les enquêteurs n’ont découvert aucune toxicité limitant la dose ou décès liés au traitement. Des effets indésirables liés au traitement (ERA) ont été observés chez 66,1 % de la population globale. Les ERA étaient de gravité de grade 3 ou plus dans 18,6 % des cas.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (25,4 %), l’alanine transférase (ALAT) a augmenté (20,3) et l’aspartate transférase (AST) a augmenté (20,3). Les TRAEs de grade 3 les plus courants comprenaient une augmentation de l’ALAT (10,2%), une diarrhée (5,1%), une augmentation de l’AST (5,1%) et une augmentation de la phosphatase alcaline (3,4%). Il a également été noté que ces TRAEs étaient réversibles chez tous les patients sauf 1. Les patients dont le traitement a été inversé en toute sécurité ont poursuivi le traitement par sotorasib.
La charge tumorale au seuil de données par rapport aux mesures initiales a montré une réduction après traitement par sotorasib chez 71,2% des patients. Le ROR de 32,2% (IC à 95%, 20,6% -45,6%) comprenait toutes les réponses partielles (SRP) et 55,9% des patients présentaient une SD. Au contraire, la maladie évolutive a été observée chez 8,5% de la population. Le RCD global était de 88,1 % (IC à 95 %, 77,1 % -95,1 %).
Parmi les patients ayant eu une réponse au sotorasib, le DOR médian était de 10,9 mois (intervalle, 1,1 + à 13,6) et la durée médiane de la SD était de 4,0 mois (intervalle, 1,4 à 10,9 +). La SSP médiane était de 6,3 mois (plage allant de 0,0+ à 14,9).
Mis à part le CodeBreak 100, le ciblage des KRAS dans le CCNPC est un domaine de recherche actif, impliquant en particulier le sotorasib.1 Actuellement, l’essai clinique multicentrique de phase 3 CodeBreak 200 (NCT04303780) du sotorasib en association avec le docétaxel recrute des patients présentant un CPNPC localement avancé et non résécable ou métastatique avec des mutations KRAS G12C âgés de 18 ans avec un statut de performance ECOG d’au moins 1 et qui ont déjà été traités. Le point final principal de l’étude est la SSP, et les points finaux secondaires comprennent l’OS, le ROR, les résultats rapportés par les patients, la qualité de vie, le DOR, le délai de réponse, le DCR et la sécurité.
Adagrasib
Dans un essai clinique de cohorte multi-expansion de phase 1/2 (KRYSTAL-1, NCT03785249), l’adagrasib a été évalué chez des patients présentant des tumeurs solides avancées présentant des mutations KRAS G12C.6
À partir de la phase 1 de l’étude, il a été déterminé que la dose maximale tolérée (DMT) d’adagrasib était de 600 mg deux fois par jour. L’agent a été administré à la dose de 600 mg en monothérapie à 18 patients atteints de CPNPC dans le segment de phase 1b de l’étude. L’agent a également été administré en association avec le pembrolizumab (Keytruda), l’afatinib (Gilotrif) ou le cetuximab (Erbitux) dans diverses cohortes d’expansion. Les points finaux coprimaires de phase 1 étaient l’innocuité, la DMT, la pharmacocinétique et la dose recommandée de phase 2.
Le segment de phase 2 de KRYSTAL-1 a examiné l’adagrasib en monothérapie chez 61 patients atteints de CPNPC, qui ont été évalués pour le point final primaire de l’ORR selon RECIST 1.1, ainsi que pour le point final secondaire de sécurité.
Les critères d’éligibilité pour cet essai de phase 1/2 ont noté que les patients doivent avoir une tumeur solide avec une mutation KRAS G12C, une maladie non résécable ou métastatique, des métastases cérébrales traitées ou stables, et les patients doivent avoir progressé sur ou après le traitement par un inhibiteur de PD-1 / PD-L1 après ou en association avec une chimiothérapie pour les patients atteints de CPNPC.
Dans des modèles animaux antérieurs, l’adagrasib a démontré une PK favorable avec une caverne de 2,63 µg / µL, ce qui était 2,5 fois supérieur au seuil cible pour l’intervalle de dose complète. Après cette recherche préclinique, l’agent a également démontré une sécurité tolérable et une efficacité précoce.
Les données regroupées sur les réponses à l’adagrasib ont montré un ROR de 43% chez les 14 patients évaluables traités avec l’agent unique dans les segments de phase 1 / 1b, qui incluaient la PRs dans 43% et la SD dans 57%, pour un RCR de 100%. Et parmi tous les patients traités à la dose de phase 2 recommandée avec adagrasib en monothérapie dans tous les segments de l’essai, la ROR était de 45% avec PRs dans 45% et SD dans 51%, pour un DCR de 96%. Avec une durée médiane de traitement de 8,2 mois (plage, 1,4-13.1 +), Li a souligné que par rapport à la ligne de base, l’adagrasib entraînait une diminution de la charge tumorale des patients.
Au seuil de données pour ces données regroupées, 83 % des patients qui ont répondu n’ont pas progressé et continuent de participer à l’étude. De plus, 65% reçoivent toujours de l’adagrasib.
Le traitement par adagrasib dans le KRYTAL-1 a conduit à des ERA de n’importe quel grade chez 85% de la population, ainsi que des ERA de grade 3/4 chez 30% et des ERA de grade 5 chez 2%. Les nausées (54 %), la diarrhée (51 %), les vomissements (35 %) et la fatigue (32 %) étaient les effets les plus courants de tout grade. L’événement de grade 3/4 le plus fréquent était la fatigue, survenue chez 6% des patients. Les événements de grade 5 comprenaient une pneumopathie chez 1 patient et une insuffisance cardiaque chez 1 patient. Il a été noté que 7,3% des ERA ont entraîné l’arrêt du traitement par adagrasib.
Ces données existantes sur le ciblage des KRAS ne sont que le début de ce qui est en réserve pour le terrain. Les essais à venir explorant l’inhibition du KRAS comprennent des études de phase 1 sur les agents expérimentaux JNJ-74699157 et GDC-6036 en tant que traitement de patients présentant des mutations KRAS G12C, et une étude de phase 1 sur BI 1701963 en tant que traitement de patients présentant des mutations pan-KRAS.
1. Li BT. Nouvelles cibles dans les cancers du poumon : KRAS et HER2. Présenté à: 15e Symposium annuel sur les cancers du poumon à New York; 7 novembre 2020; Virtuel.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. Activation de l’oncogène K-ras en tant que marqueur pronostique dans l’adénocarcinome du poumon. En anglais J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056/NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et coll. La mutation KRAS-G12C est associée à un mauvais résultat dans l’adénocarcinome pulmonaire réséqué chirurgicalement. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097/JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC et coll. Les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique et du KRAS sont des indicateurs prédictifs et pronostiques chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules traités par chimiothérapie seule et en association avec l’erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200/ JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Durabilité des avantages cliniques et des biomarqueurs chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé (CPNPC) traités par AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: activité et innocuité de l’adagrasib (mrtx849) dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé / métastatique (CPNPC) présentant une mutation KRAS G12C. Présenté lors du 32e symposium de l’ENA 2020 EORTC NCI AACR; 24 et 25 octobre 2020. Résumé LBA-03.
