KSHV

Qu’est-ce que l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV) ou l’herpèsvirus humain 8 (HHV8)?

Le KSHV est un virus appartenant à la famille des herpèsvirus, qui compte sept autres membres qui infectent les humains. Les herpèsvirus sont un groupe de virus similaires, dont la plupart sont des infections extrêmement courantes auxquelles vous avez probablement été exposé. Certains herpèsvirus provoquent des maladies tandis que l’infection par d’autres ne provoque généralement pas de symptômes. Le terme « herpès » se réfère généralement à l’herpèsvirus de type 1, qui provoque des boutons de fièvre sur les lèvres (plus de 90% des personnes sont infectées par l’herpèsvirus de type 1), ou l’herpèsvirus de type 2, qui est une maladie sexuellement transmissible qui provoque des « boutons de fièvre » sur les organes génitaux (environ 25% des adultes américains sont infectés par l’herpès de type 2). Étant donné que l’herpès de type 2 et le KSHV sont transmis sexuellement (du moins dans les pays développés), ils infectent principalement les adultes.

KSHV a été découvert en 1994 et notre compréhension de celui-ci ne fait que commencer. Le virus a deux noms couramment utilisés: KSHV qui est son nom descriptif et HHV8 qui est son nom formel. Les deux noms sont essentiellement interchangeables. Le KSHV est différent de l’herpès de type 1 et 2 en ce qu’il provoque un cancer des vaisseaux sanguins appelé sarcome de Kaposi (KS), un lymphome (un cancer du lymphocyte) appelé lymphome à base de cavité corporelle et certaines formes d’élargissement sévère des ganglions lymphatiques, appelée maladie de Castleman. Certains premiers rapports scientifiques ont suggéré que cela pourrait également causer un myélome multiple, cependant, de nombreux scientifiques pensent maintenant que cela est très peu probable.

Le KSHV est complètement différent du virus VIH qui cause le sida, bien que les maladies liées au KSHV surviennent fréquemment chez les patients atteints du SIDA. En Amérique du Nord, probablement moins de 10% de la population générale a été infectée par le KSHV et le taux pourrait même être inférieur. Les taux d’infection par le KSHV dans la population générale des pays méditerranéens (Italie, Grèce, Israël, Arabie saoudite) sont plus élevés qu’en Amérique du Nord et en Europe du Nord. Les populations adultes de certaines régions d’Afrique ont des taux d’infection très élevés (> 50%). À plusieurs égards, les schémas globaux d’infection par le virus de l’hépatite B semblent similaires à ceux du virus de l’hépatite B, bien que nous en soyons encore à un stade précoce de la compréhension de l’épidémiologie du virus.

Comment est-il transmis?

Ce virus semble pouvoir être transmis de plusieurs manières différentes. Il peut être transmis par contact sexuel, comme l’herpès de type 2. Les hommes gais et bisexuels sont les plus sensibles à l’infection aux États-Unis et dans d’autres parties du monde développé. Pour les hommes gais et bisexuels, le « baiser profond » (insérer la langue profondément dans la bouche du partenaire) a été considéré comme un facteur de risque. D’autres scientifiques soupçonnent que le contact oral-génital ou oral-anal peut jouer un rôle dans la transmission. Un facteur de risque de KSHV, comme d’autres maladies sexuellement transmissibles, est d’avoir un grand nombre de partenaires sexuels. Des taux d’infection à KSHV aussi élevés que 25-35% ont été trouvés parmi certaines communautés d’hommes gais. Le taux d’infection par le KSHV chez les hommes gais a probablement considérablement diminué depuis le début des années 1980 avec l’utilisation généralisée dans la communauté de techniques de sexualité sans risque. Cependant, il est complètement erroné de supposer que le KSHV n’est qu’une infection des hommes homosexuels. On ne sait pas si elle peut être transmise sexuellement chez les hétérosexuels ou si d’autres voies non sexuelles sont importantes. Notre meilleure hypothèse est qu’il peut également être transmis par le biais de relations sexuelles génitales hétérosexuelles, mais cela est beaucoup moins efficace que le contact homosexuel. Quoi qu’il en soit, les pratiques sexuelles sans risque empêchent probablement la transmission du KSHV.

Le KSHV est également probablement transmis dans une certaine mesure par des voies non sexuelles, peut-être par contact oral (baisers), en particulier dans les pays méditerranéens et africains. En Afrique (contrairement aux États-Unis et à l’Europe), l’infection par le KSHV se propage par contact occasionnel chez les enfants et les jeunes adultes. Encore une fois, les moyens précis par lesquels le virus est transmis ne sont pas connus avec certitude, mais il peut s’agir d’un contact oral. La transmission directe d’une mère enceinte à son fœtus semble rare, bien que de très jeunes enfants puissent être infectés après la naissance, en particulier en Afrique. C’est une caractéristique commune à certains herpèsvirus dans la mesure où l’infection par ces virus est générale et survient à un âge précoce dans les pays pauvres. À mesure que le statut socioéconomique et l’hygiène s’améliorent dans une société, les infections surviennent moins fréquemment et, en moyenne, la première exposition est plus tardive que dans les pays en développement.

Le KSHV peut être transmis lors d’une transplantation d’organe. Environ 1 patient greffé sur 500 développe un SK après la transplantation. Certains de ces patients ont été infectés en recevant un organe infecté alors que d’autres l’ont été avant de recevoir la greffe. Bien que le dépistage des donneurs puisse réduire la transmission des greffes à l’avenir, il n’est actuellement pas largement disponible. Récemment, des études ont suggéré que le KSHV peut être transmis par le partage d’aiguilles entre les utilisateurs de drogues, mais il est beaucoup moins efficace que d’autres virus tels que le virus de l’hépatite B.

Que se passe-t-il si vous êtes infecté par le KSHV?

Pour la plupart des personnes, probablement pas beaucoup. Il est fort probable que plus de 95% des personnes en bonne santé et infectées par le KSHV ne présentent pas de symptômes et ne le feront jamais. Cependant, une fois exposée au KSHV, l’infection dure probablement toute la vie et le système immunitaire des adultes en bonne santé maintient le virus sous contrôle à des niveaux extrêmement faibles. C’est beaucoup plus courant que vous le pensez et c’est probablement vrai pour un certain nombre de virus, y compris les sept autres herpèsvirus. Toutes les personnes sont des chimères à virus humain et le sont depuis des millions d’années. C’est bien de savoir que vous n’êtes jamais seul.

Le vrai problème avec le KSHV survient lorsqu’une personne infectée devient immunosupprimée. Cela se produit chez les patients transplantés et les patients recevant une chimiothérapie. Mais c’est surtout un problème majeur pour les personnes atteintes du sida. KS était le cancer de la peau que le personnage joué par Tom Hanks à Philadelphie a développé, ce qui l’a poussé à se faire virer par son cabinet d’avocats. Jusqu’à 50% des patients atteints du SIDA au début de l’épidémie de SIDA ont développé une KS (le pourcentage est beaucoup plus faible maintenant). Par conséquent, ce cancer est devenu étroitement associé au sida, bien qu’il puisse également survenir chez des personnes non infectées par le VIH. Il existe de bonnes preuves que si une personne est infectée par le KSHV et devient immunodéprimée, ses chances de développer une maladie cliniquement détectable due au KSHV sont plus élevées que pour d’autres infections virales courantes, telles que le virus d’Epstein-Barr.

L’infection par le KSHV est diagnostiquée par un test sanguin et un certain nombre de groupes de recherche tentent de trouver la méthode optimale de détection du virus. Aucun des tests actuels n’a encore été soumis à la FDA pour approbation et les tests ne sont donc généralement pas disponibles, sauf sur une base de recherche. Une fois qu’un test approprié est développé, des questions difficiles sur qui doit être testé et ce qu’ils doivent faire s’ils sont positifs au KSHV devront être abordées.

Il semble maintenant probable qu’au début de l’épidémie de sida, il y ait eu en fait deux épidémies virales simultanées: l’épidémie bien connue de VIH et une seconde épidémie « silencieuse » de KSHV. Seules les personnes immunodéprimées par le VIH ont développé une SK. Le KSHV est probablement moins transmissible que le VIH, c’est certainement le cas des produits sanguins et des aiguilles partagées, et donc seule la fraction des personnes développant le sida a été infectée par le KSHV et a développé le KS. Les hommes gais et bisexuels étaient les plus sensibles à l’infection par les deux virus et les taux de KS dans ce groupe dépassaient largement ceux des autres patients atteints du sida. Mais si l’épidémie de KSHV ne s’était pas produite, les mêmes patients atteints du VIH auraient développé le sida. Ils n’auraient tout simplement pas développé le KS comme une manifestation du sida (SIDA-KS), mais ils auraient été sensibles à d’autres infections opportunistes. Cela semble être le cas maintenant en Thaïlande où le KSHV est rare et où peu de patients thaïlandais atteints du sida développent un KS.

La maladie liée au KSHV peut également survenir chez des personnes sans immunodéficience évidente, mais cela est rare et survient principalement chez les hommes âgés. Les hommes gais plus âgés sans infection par le VIH développent le SK plus fréquemment que les hommes hétérosexuels plus âgés sans VIH, probablement parce que le virus est plus fréquent dans cette population. Avant l’épidémie de SIDA, moins de 5 cas de KS se produisaient par million d’habitants et par an, et la plupart concernaient des personnes de plus de 65 ans. La rareté du KS chez les adultes en bonne santé est probablement due au fait que l’infection par le KSHV est rare et que peu de personnes dont le système immunitaire est intact développent une maladie détectable du KS même lorsqu’elles sont infectées. Le KS chez un adulte par ailleurs en bonne santé est souvent une tumeur à croissance lente qui peut être contrôlée par une chirurgie ou une radiothérapie appliquée localement sur le site de la tumeur.

L’épidémie africaine

Il y a eu une épidémie majeure de KS dans certaines parties de l’Afrique, en particulier en Afrique de l’Est et en Afrique australe, parallèlement à la pandémie africaine du VIH. KS est maintenant la tumeur la plus fréquente signalée dans plusieurs registres africains du cancer. Alors que la plupart des patients africains atteints de SK sont également infectés par le VIH, ces régions ont également les taux les plus élevés au monde de cette maladie pour les personnes non infectées par le VIH.

Le KS dans l’enfance est pratiquement inexistant en Amérique du Nord ou en Europe, mais il peut survenir dans certaines régions d’Afrique. Contrairement aux adultes qui ont généralement une forme de KS à croissance lente et souvent contrôlable, le KS de l’enfance est agressif et rapidement fatal. Un vaccin efficace pour prévenir l’infection par le KSHV est la meilleure et la seule méthode pratique pour faire face à ce problème. Le développement de vaccins contre les maladies dans les pays les plus pauvres est un problème chronique car il y a peu d’incitations financières pour leur développement. En outre, le fardeau de l’infection par le VHS sur ces pays doit être soigneusement évalué par rapport à d’autres problèmes de santé publique tels que la diarrhée, la rougeole, le VIH et la tuberculose, où des fonds de santé publique limités peuvent avoir un impact plus important. Néanmoins, la mise au point d’un traitement abordable, sûr et efficace pour le syndrome de K des enfants africains devrait rester un objectif important et réalisable.

Existe-t-il un traitement du KSHV ?

Thérapies existantes, bien que souvent efficaces, les cellules tumorales plutôt que le virus. Un espoir est qu’un médicament antiviral relativement non toxique puisse tuer le virus et ramener les cellules tumorales à la normale. Des médicaments ont été développés pour traiter d’autres infections à herpèsvirus, et certains de ces médicaments, tels que le ganciclovir, sont très efficaces pour prévenir le SK, mais il n’est pas clair s’ils peuvent ou non traiter les tumeurs qui existent déjà. Des schémas thérapeutiques efficaces contre le VIH se sont également révélés très efficaces pour de nombreux cas de SIDA-KS. Le traitement du déficit immunitaire sous-jacent semble être l’approche optimale (actuellement) pour contrôler la tumeur causée par le KSHV. Dans de nombreux cas de sida sévère-KS, un traitement avec un traitement antiHIV efficace provoquera une régression complète des tumeurs du KS.

Il n’existe pas de vaccin contre le VHS et il y a peu d’intérêt commercial des fabricants de vaccins ou de médicaments à l’heure actuelle pour leur développement. Parce que ce virus semble être sous un contrôle exquis du système immunitaire, il devrait être un très bon candidat pour un vaccin efficace. Espérons que cette situation changera dans les prochaines années.

Qu’est-ce qui est si intéressant à propos de KSHV?

Outre son importance pour diverses maladies humaines, le KSHV s’avère être un virus fascinant. On pensait que le KS était dû à une infection depuis des décennies, mais personne n’a pu développer avec succès « l’agent KS » directement à partir de tumeurs. Il a été trouvé en isolant son ADN directement d’une tumeur KS sans développer le virus en laboratoire, et il représente l’un des rares nouveaux agents de la maladie humaine qui ont été découverts de cette manière. Plus important encore, cela montre qu’il existe probablement d’autres virus et bactéries inconnus causant des maladies humaines chroniques. L’un des grands succès de la révolution de la biologie moléculaire a été le développement d’outils permettant de découvrir de nouveaux agents de cette façon.

Il y a de bonnes raisons pour les scientifiques d’avoir un vif intérêt pour le KSHV. Les virus en général se sont adaptés au cours de millions d’années d’évolution pour s’insinuer dans le fonctionnement des cellules hôtes qu’ils infectent. Fréquemment, les protéines virales se lient très précisément aux protéines cellulaires pour modifier la cellule au profit du virus envahissant. De nombreux virus responsables de tumeurs, tels que le KSHV, possèdent des protéines virales (oncoprotéines) qui se lient aux protéines cellulaires et les inhibent pour contrôler la croissance cellulaire. Ces protéines cellulaires empêchent normalement les tumeurs de se développer et sont appelées protéines suppresseuses de tumeurs. Plusieurs des protéines suppresseuses de tumeurs les plus importantes ont d’abord été découvertes parce qu’elles étaient antagonisées par des oncoprotéines virales. Depuis lors, il est devenu clair que diverses protéines suppresseuses de tumeurs sont impliquées dans la prévention de tous les cancers, et pas seulement des cancers causés par des virus.

Les cancers sont simplement fabriqués à partir de cellules qui ont continué à croître au-delà des limites normales. Cela peut se produire si des mutations ou des virus ont interrompu des signaux qui auraient dû dire à la cellule de cesser de se diviser ou si la cellule vit plus longtemps qu’elle ne le devrait, de sorte qu’il y a une accumulation anormale de cellules. Habituellement, ces deux processus sont anormaux dans les cellules cancéreuses (le robinet d’eau est allumé et il y a un bouchon dans le drain). Il existe des centaines de protéines codées par des gènes qui pourraient potentiellement affecter ces processus dispersés dans le génome humain. De plus, les cancers proviennent de différentes combinaisons de ces gènes actifs ou inactifs et le processus de compréhension de la base fondamentale de la tumorigénèse est donc intimidant. Mais les virus ont de petits génomes et il est plus facile d’examiner les oncoprotéines virales dans diverses combinaisons pour voir comment elles affectent la croissance des cellules. Si nous savons précisément comment un virus provoque un cancer, nous allons probablement trouver de nouveaux points de contrôle clés pour prévenir les cancers non viraux.

Les oncogènes que portent la plupart des virus sont tellement évolués et spécialisés que nous ne pouvons pas facilement deviner leurs fonctions. Les connaissances actuelles sur ces gènes viraux proviennent d’années de recherches difficiles et laborieuses. KSHV, cependant, est « pickins faciles. »Plutôt que de développer ses propres oncoprotéines, le KSHV a volé de nombreux gènes de la cellule hôte (un processus appelé « piratage moléculaire » ou « mimétisme moléculaire »). Les deux seuls autres virus humains qui se rapprochent du degré de piraterie moléculaire montré par le KSHV sont le virus de la variole (qui est presque éteint, espérons-le) et son parent, le virus molluscum contagiosum. Ces gènes KSHV sont facilement reconnaissables aux biologistes cellulaires car ils contrôlent des aspects clés de la régulation cellulaire, permettant à la cellule de se répliquer, de prévenir la mort cellulaire et d’arrêter les réponses immunitaires dans les cellules infectées. L’évolution a des protéines KSHV sur mesure pour interférer avec la cellule humaine et les biologistes qui n’ont aucun intérêt pour les virus en soi sont susceptibles de les trouver intéressants comme outils pour perturber les voies cellulaires.

Pourquoi certains virus, comme le KSHV, ont-ils évolué pour causer des cancers alors que d’autres virus ne font rien de pire que de provoquer le rhume? Encore plus déroutant, certains virus comme l’adénovirus provoquent des cancers fulminants chez certains animaux et des symptômes du rhume chez d’autres. Notre laboratoire travaille avec l’hypothèse que c’est parce que les cellules utilisent certaines des protéines suppresseuses de tumeurs pour faire double emploi pour contrôler les tumeurs et éliminer les infections virales.

Une fois qu’un virus infecte une cellule, il ne s’agit que d’un brin d’acide nucléique et la meilleure façon d’empêcher cet acide nucléique de se diviser et éventuellement d’infecter d’autres cellules est d’arrêter toute réplication des acides nucléiques. C’est aussi précisément ce que font les cellules pour s’empêcher de se diviser. De plus, si le contrôle de la réplication des acides nucléiques ne fonctionne pas, la cellule peut également se tuer par un mécanisme spécifique appelé apoptose. Cette forme de seppuku cellulaire peut être utilisée efficacement pour débarrasser l’hôte des cellules infectées par le virus. Les cellules qui ont perdu le contrôle de la réplication par une mutation subissent également une apoptose comme défense naturelle contre le cancer. Cependant, si le virus se défend en volant des protéines qui normalement coupent ces défenses, il pourrait accidentellement déclencher une cellule dans les bonnes circonstances pour devenir une cellule cancéreuse. Ceci est accidentel dans le sens où les gènes viraux ne sont probablement pas destinés à provoquer des tumeurs, car tuer votre hôte est un mauvais moyen d’assurer votre survie même s’il essaie de vous tuer.

Cependant, lorsque l’hôte est immunodéprimé ou présente des mutations dans d’autres gènes suppresseurs de tumeurs, ou si le virus infecte un animal qui n’est pas son hôte naturellement adapté, l’équilibre peut évoluer vers la formation de tumeurs. C’est l’une des raisons pour lesquelles les scientifiques s’inquiètent de la nouvelle introduction de virus dans la population humaine à partir de réservoirs animaux. Cette hypothèse est encore au stade de la spéculation éclairée, mais il existe de nombreuses preuves à l’appui de la KSHV et d’autres virus tumoraux. En tout cas, c’est pourquoi KSHV est si intéressant.

Pour en savoir plus sur le KS et le KSHV:

La Base de données de connaissances sur le sida

Voici des articles scientifiques sur le KSHV disponibles dans la plupart des bibliothèques médicales:

Chang, Y., Cesarman, E., Pessin, M. S., Lee, F., Culpepper, J., Knowles, D. M., et Moore, P. S. ( 1994). Identification des séquences d’ADN de type herpèsvirus dans le sarcome de Kaposi associé au SIDA. Sciences. 265, 1865-69.
Moore, P. S., Boshoff, C., Weiss, R. A., et Chang, Y. (1996). Mimétisme moléculaire des gènes de la voie de réponse des cytokines et des cytokines humaines par KSHV. Sciences. 274 (5293), 1739-1744.
Russo, J. J., Bohenzky, R. A., Chien, M. C., Chen, J., Yan, M., Maddalena, D., Parry, J. P., Peruzzi, D., Edelman, I. S., Chang, Y. et Moore, P. S. (1996). Séquence nucléotidique de l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (HHV8). Actes de l’Académie nationale des Sciences, États-Unis. 93 (25), 14862-7.
Cannon MJ, Dollard SC, Smith DK, Klein RS, Schuman P, Rich JD, Vlahov D, Pellett PE. Transmission par Voie Sanguine et Sexuelle de l’Herpèsvirus Humain 8 chez les Femmes atteintes ou à Risque d’Infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine. En anglais J Med. 1er mars 2001; 344(9): 637-643.
John Pauk, Meei-Li Huang, Scott J. Brodie, Anna Wald, David M. Koelle, Timothy Schacker, Connie Celum, Stacy Selke, Lawrence Corey, Mucosal Shedding of Human Herpesvirus 8 in Men.The New England Journal of Medicine – 9 novembre 2000 – Vol. 343, No 19.

Revues générales:

Karen Antman, Yuan Chang, Progrès médicaux: Sarcome de Kaposi. The New England Journal of Medicine – 6 avril 2000 – Vol. 342, No 14:1027-38
Boshoff, C., et Weiss, R. A. (1997). Étiologie du sarcome de Kaposi: compréhension actuelle et implications pour la thérapie. La Médecine moléculaire Aujourd’Hui. 3 (11), 488-94.
Boshoff, C., et Moore, P. S. (1998). Herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi: Un agent pathogène nouvellement reconnu. Dans une revue clinique AIDS 1997 / 1998A  » (P. A. Volberding et M. A. Jacobson, dir.), p. 323 à 347. La société Marcel Dekker, Inc., New York.
Cesarman, E., et Knowles, D. M. (1997). Herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi: un herpèsvirus humain lymphotrope associé au sarcome de Kaposi, au lymphome à épanchement primaire et à la maladie de Castleman multicentrique. Séminaires en Pathologie Diagnostique. 14 (1), 54-66.
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Moore, P. S., et Chang, Y. (1998). Oncogènes et oncogenèse codés par le KSHV. Journal de l’Institut national du cancer. 23, 65-71.
Moore, P. S., et Chang, Y. (1998). Le sarcome de Kaposi (KS), l’herpèsvirus associé au KS et les critères de causalité à l’ère de la biologie moléculaire. Journal américain d’épidémiologie. 147, 217-221.
Moore, P. S., et Chang, Y. (1998). Activité antivirale des voies suppressrices de tumeurs: indices du piratage moléculaire par KSHV. Tendances en génétique. 14 (4), 144-50.
Offermann, M. K. (1996). HHV-8 : un nouvel herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi. Tendances en microbiologie. 4 (10), 383-6.
Tappero, J. W., Conant, M. A., Wolfe, S. F. et Berger, T. G. (1993). Sarcome de Kaposi: épidémiologie, pathogenèse, histologie, spectre clinique, critères de stadification et thérapie. J. Le matin. Acad. Dermatol. 28, 371-95. (Avant la découverte de KSHV).

Plus détaillé:

Schulz, T. F., Chang, Y. et Moore, P. S. (1998). Herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV/HHV8). Dans « Virus tumoraux humains » (D. J. McCance, ed.), p. 87 à 134. Presse ASM, Washington D.C.