La Prise en charge du Traitement par Chélation du fer: Données préliminaires d’un Registre National des Patients Thalassémiques

Résumé

La thalassémie et les autres hémoglobinopathies constituent un problème de santé important dans les pays méditerranéens, imposant un fardeau émotionnel, psychologique et économique considérable à leurs systèmes de santé nationaux. Le développement de nouveaux chélateurs au cours des dernières années a eu un impact majeur sur le traitement de la thalassémie et sur la qualité de vie des patients thalassémiques. Une nouvelle initiative a été promue par le ministère italien de la Santé, établissant un Registre pour les patients thalassémiques afin de servir d’outil pour le développement d’approches diagnostiques et thérapeutiques rentables et pour la définition de lignes directrices soutenant la gestion la plus appropriée du traitement par chélation du fer et une utilisation correcte des agents chélateurs du fer disponibles. Cette étude représente l’analyse des données préliminaires collectées pour l’évaluation de l’état actuel de la pratique de la chélation du fer dans la population thalassémique italienne et décrit comment les interventions thérapeutiques peuvent différer considérablement selon les groupes d’âge des patients.

1. Introduction

La thalassémie majeure est un trouble chronique de l’hémoglobine progressive nécessitant des transfusions sanguines à vie. Cependant, en l’absence d’un traitement approprié, la surcharge en fer est la conséquence clinique des transfusions chroniques pouvant entraîner des lésions organiques, une morbidité et une mortalité importantes. Les données historiques montrent que la surcharge en fer chez les patients transfusionnels est non seulement mortelle, mais provoque une mort précoce généralement associée à des complications cardiaques.

Le traitement par chélation du fer est nécessaire pour éliminer l’excès de fer, mais l’efficacité et le succès du traitement dépendent fortement du type et du moment du traitement ainsi que de l’adhésion du patient au traitement.

Un seul agent chélatant, la déféroxamine (MPO), était disponible depuis de nombreuses années. DFO a été approuvé pour une utilisation clinique chez les patients présentant une surcharge en fer due à des transfusions sanguines fréquentes (y compris la thalassémie et d’autres anémies congénitales) et, à ce jour, selon les directives nationales ou internationales existantes, il représente toujours le traitement standard de chélation du fer. Au cours des 50 dernières années, la déféroxamine s’est avérée sûre et efficace, modifiant radicalement le pronostic des patients transfusionnels. Cependant, malgré ce profil bénin de sécurité et d’efficacité, l’administration parentale, avec la nuisance d’une pompe à perfusion (pour perfusion sous-cutanée de nuit 5 à 7 nuits/semaine), empêche fortement une observance optimale, en particulier chez les patients les plus jeunes. De plus, près de 10 à 15% des sujets sont incapables d’utiliser ce chélateur en raison d’une hypersensibilité ou d’effets secondaires toxiques et la majorité des patients refusent le MPO en raison de la mauvaise qualité de vie associée au traitement.

Ces difficultés ont incité ces dernières années à rechercher un composé administrable par voie orale. Les recherches ont permis d’identifier plusieurs molécules intéressantes mais, parmi celles-ci, seuls deux agents sont devenus disponibles sur le marché européen : la défériprone et le déférasirox.

La défériprone (DFP) a été approuvée en 1999 et a été pendant de nombreuses années le seul chélateur oral disponible en Europe pour le traitement des patients pour lesquels la déféroxamine était contre-indiquée ou présentait une toxicité grave. Son utilisation a permis des améliorations significatives en termes de conformité et de qualité de vie. De plus, il existe des preuves cliniques que le DFP est plus efficace dans la protection contre la cardiotoxicité du fer que le DFO, augmentant ainsi la survie du patient et réduisant la morbidité significative.

Ces résultats ont également stimulé l’utilisation combinée des deux médicaments dans le but d’obtenir une amélioration globale et une toxicité réduite dans le traitement de la surcharge en fer. En particulier, la thérapie d’association provient de l’observation que les patients ont des réponses variables en matière d’excrétion et de toxicité du fer avec ces deux agents chélateurs, et que leur association pourrait augmenter l’excrétion globale de fer et réduire la toxicité. On a émis l’hypothèse que la défériprone, capable de traverser la membrane cellulaire et d’atteindre ainsi des bassins de fer inaccessibles au MPO, pourrait transporter le fer tissulaire vers la déféroxamine dans le flux sanguin, où elle peut être chélatée et éventuellement excrétée.

En Italie, la défériprone a été introduite en 1997 dans le cadre d’un Programme national contrôlé avant l’autorisation de mise sur le marché européenne. À ce moment-là, 532 patients de 86 centres cliniques se sont vu prescrire le nouveau traitement par chélation orale. Le programme comprenait des patients pédiatriques (10,9% étaient âgés de 6 à 11 ans), mais aucun enfant de moins de 6 ans n’était inscrit.

Au cours des années, le DFP, seul ou en combinaison avec le MPO, est devenu le traitement préféré des enfants plus âgés et des adultes dans le besoin pour réduire la surcharge cardiaque en fer. En 2010, sur la base des preuves issues d’essais cliniques sponsorisés et spontanés, l’Agence européenne du médicament (EMA) a mis à jour le dossier d’enregistrement en indiquant que « Les données de la littérature publiée sont cohérentes avec le résultat des études Apotex, démontrant moins de maladies cardiaques et / ou une survie accrue chez les patients traités par Ferriprox que chez ceux traités par la déféroxamine ».

Récemment, un nouveau chélateur oral, le déférasirox (DFX), a été approuvé en Europe pour les adultes et les enfants de plus de 6 ans lorsqu’ils sont transfusés avec 7 mL/Kg/matrice ou plus. Le produit est également approuvé en deuxième ligne pour les enfants de 2 à 6 ans atteints de bêta-thalassémie et transfusés avec moins de 7 mL / Kg / matrice ou avec une autre anémie transfusionnelle. Sa longue demi-vie (11-19 heures) permet de maintenir les niveaux plasmatiques dans la plage thérapeutique pendant une période de 24 heures, permettant une administration orale pratique une fois par jour. Les données à long terme n’ont pas montré d’augmentation ou d’événement indésirable inattendu avec le traitement par déférasirox chez les patients pédiatriques et adultes, bien que certaines inquiétudes aient récemment été soulevées concernant certaines preuves de cytopénie et de toxicité rénale. DFX semble être le chélateur préféré en termes de conformité et de qualité de vie, même si le goût désagréable et le taux élevé d’effets indésirables non graves de nature gastro-intestinale réduisent l’acceptabilité et les avantages généralement attendus.

La disponibilité de thérapies alternatives, avec un mécanisme d’action différencié et une sensibilité tissulaire, pourrait jouer un rôle crucial dans l’amélioration continue de la survie et de la qualité de vie du patient thalassémique. Cependant, des directives consensuelles sur l’utilisation optimale des chélateurs disponibles sont toujours en préparation.

Il serait d’un grand intérêt d’identifier les caractéristiques des populations de patients qui peuvent bénéficier le mieux de l’utilisation de chaque chélateur. En l’absence d’essais comparatifs contrôlés prospectifs, nous pouvons tirer des informations utiles de l’analyse de l’utilisation actuelle des différents chélateurs et de la décision médicale sous-jacente à la prescription. L’évaluation critique de ces utilisations actuelles, compte tenu des lignes directrices et des dispositions réglementaires existantes, devrait encourager une utilisation rationnelle de ces médicaments qui sauvent des vies.

1.1. Objectif de l’étude

En Italie, le « Réseau interrégional pour la Thalassémie: HTA pour l’intervention diagnostique et thérapeutique contre la surcharge en fer » est un projet récemment promu et fondé par le ministre italien de la Santé. Dans le cadre de ce projet, un registre des patients atteints de thalassémie a été conçu et mis en place pour fournir une plate-forme flexible pour l’évaluation des caractéristiques du patient majeur de la thalassémie et la prise en charge de la maladie, y compris l’utilisation des différents agents chélatants. Les autres informations recueillies comprennent les résultats du traitement, le taux d’effets indésirables, les méthodes d’évaluation des dépôts de fer et le coût des traitements. Le projet est toujours en cours et les résultats finaux seront rendus publics.

La présente étude représente un rapport préliminaire du premier ensemble de données collectées dans le registre. Les données ont été utilisées pour réaliser une étude de prévalence visant à évaluer (a) les caractéristiques démographiques de la population étudiée 11 et 5 ans après l’introduction des deux chélateurs oraux DFP et DFX, respectivement, (b) la prise en charge actuelle de la surcharge en fer dans une grande cohorte de patients de différents sous-groupes d’âge.

2. Matériaux et méthodes

2.1. Conception de l’étude et sites

Il s’agit d’une étude transversale multicentrique sur le traitement par chélation du fer.

2.2. Population de l’étude

La population de l’étude est composée de sujets présentant un diagnostic confirmé de bêta-thalassémie majeure et sous traitement de chélation dans les 15 Centres cliniques participants: (i) Ospedale « Madonna delle Grazie » U.S. Dipartimentaire Ematologia – DH talassemia (Dr A. Ciancio), (ii) A.O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr D. D’Ascola), (iii) Ospedale  » Cardarelli  » UOS Talassemia Pediatrica ed Emoglobinopatie Pediatriche (Dr A. Filosa), (iv) A.O.R.N. « Cardarelli  » U.O.C. Microcitemia (Dr L. Prossomariti), (v) Osp. « S. Eugenio » Hôpital de jour U.O. Talassemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) unité opérationnelle complexe de génétique et d’immunologie pédiatrique — Service de Microcythémie Hôpital universitaire « G. Martino » (Dr. B. Piraino), (vii) Centre d’Immunotransfusion Présidium Hospitalier (Dr. A. Di Caro), (viii) Centre régional de Référence pour le diagnostic et le traitement des Hémoglobinopathies. A. O. V. brain (Dr. G. Calvaruso), (ix) U. O. C. Hématologie-Hémoglobinopathies, Hôpital G. di Cristina, entreprise d’importance nationale et de haute spécialisation civique, Di Cristina, Ascoli-Palerme (Z. Borsellino), (Ospedale Pitrolo), (xi) P.O. « S. Bambino » U.O.C. Servizio di Talassemia (Dr. G. Colletta), (xii) Talassemia Azienda O.U. Policlinico (Dr. M. A. Romeo), (xiii) Azienda Ospedaliera O.C.R. SCIACCA U.O.S. di Talassemia (Dr.C. Gerardi), (xiv) A.O. Umerto I U. O.S. Talassemia (Dr. Dr. S. Campisi), (xv) P.O.S. Luigi — S.Curro ‘ U.O.D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).

Comme le projet est une initiative promue par la Basilicate, les régions qui ont été les premières à adhérer au Registre provenaient principalement du sud de l’Italie. Aux fins de cette étude, des données sont collectées auprès de ces premiers centres participants. À ce jour, d’autres centres cliniques hématologiques de toute l’Italie ont adhéré au projet et la collecte de données est en cours.

Les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou ayant participé à des études interventionnelles ont été exclus de la présente étude.

2.3. Données collectées

Pour chaque patient, les données suivantes ont été collectées et analysées: (a) caractéristiques démographiques (âge et sexe), (b) informations sur l’anamnèse, (c) données sur le traitement par chélation.

2.4. Lignes directrices et Indications approuvées

Les indications sur les utilisations recommandées et autorisées des trois chélateurs différents sont dérivées des Lignes directrices existantes pertinentes (Lignes directrices pour la prise en charge clinique de la thalassémie. Fédération internationale de Thalassémie — 2008; Directives pratiques pour la prise en charge de la surcharge en fer dans les troubles majeurs de la thalassémie et les troubles connexes. Société Italienne d’Hématologie — 2008 ; Point de vue consensuel sur le choix ou la thérapie par chélation du fer dans la surcharge transfusionnelle de fer pour l’anémie héréditaire, Forum britannique sur les troubles de l’hémoglobine — 2008) et du Résumé approuvé des caractéristiques du produit (SmPC) disponible en Italie pour les trois médicaments.

2.5. Analyse des données

Une analyse descriptive a été effectuée par âge, sexe, agent de chélation du fer et centre de référence en utilisant les proportions pour les données catégorielles, la moyenne et la médiane comme paramètres de tendance centrale pour les données continues, l’écart type (ET) et les valeurs minimales (min) et maximales (max) comme paramètres de dispersion.

Les données ont été collectées conformément aux procédures GCP (D.M. italien 15/07/97), aux Directives pour la classification et la conduite des études cliniques d’observation (G.U.N.76 italien, 31/3/2008) et à la Directive pour la protection et le traitement des données personnelles (DL italien 196/2003).

3. Résultats et discussion

3.1. Informations démographiques

En octobre 2010, un total de 981 sujets ont été enregistrés dans les 15 Centres cliniques italiens participant au Registre des patients thalassémiques, dont la majorité étaient situés dans le sud de l’Italie (Tableau 1).

Le plus petit centre avait pris en charge 10 patients et le plus grand jusqu’à 149 patients. La majorité des patients pris en charge étaient des patients pédiatriques et des patients adultes, 4 centres ne accueillant que des patients thalassémiques adultes.

Les caractéristiques démographiques de la population de patients incluse dans cette étude sont résumées dans le tableau 2. Dans le cas particulier, la répartition entre les sexes est équilibrée entre les hommes (47,2 %) et les femmes (52,8 %). L’âge moyen global (±ET) est de 30,56 ± 10,47 ans, le patient le plus jeune étant âgé de 2 ans et le patient le plus âgé étant âgé de 60 ans. La population pédiatrique représente 11,5% de la population étudiée (113 sujets sont âgés de 2 à 18 ans) et 95% des patients ont 45 ans ou moins.

Des détails sur la répartition par âge des patients recevant un traitement par chélation du fer sont illustrés à la figure 1.

Figure 1

Répartition des patients stratifiée selon l’âge et le sexe.

Sur la base de ces chiffres, nous pouvons dériver deux considérations principales. Tout d’abord, il est à noter que, malgré les nombreux efforts déployés en matière de prévention au cours des années, 6% de la population thalassémique en Italie a actuellement moins de 12 ans et 11,5% des patients font partie du sous-ensemble pédiatrique. La deuxième observation concerne l’âge moyen de la population de patients qui est porté à 30,56 ± 10,47. Il a été rapporté que l’âge moyen des patients est passé de 5 ans en 1965 à 27 ans en 1995. Comme le DFX n’a été introduit en Italie que récemment, cette augmentation globale de l’âge moyen peut être attribuée à l’utilisation du MPO et du DFP.

3.2. Prise en charge actuelle de la surcharge en fer

Lorsque la population de patients incluse dans cette étude (981 patients) a été analysée en termes de traitement, 495 patients ont été traités par MPO (en monothérapie ou en thérapie combinée). En détail, 271 patients (27,6% du total) recevaient du DFO, 185 (18,9%) étaient traités avec du DFP et 304 sujets (31,0%) recevaient du DFX (tableau 3). La thérapie combinée avec deux agents chélateurs du fer a été administrée à 221 patients (22,5%), presque exclusivement sous forme d’association de déféroxamine et de défériprone utilisées en association (12,7%) ou en thérapie séquentielle (9,5%). Seuls 3 patients (0,3%) de notre cohorte ont reçu de la déféroxamine et du déférasirox en thérapie séquentielle.

L’analyse par centre montre une grande variabilité de l’approche normative de la thérapie de chélation entre les différents centres cliniques. Le taux de prescription de DFO peut varier de 8,1% à 70,8% des patients, tandis que le taux de prescription de DFP en monothérapie varie de 3,8% à 49,5%, selon le centre de référence. DFX, le dernier médicament approuvé, est presque exclusivement utilisé en monothérapie. Seule la thérapie combinée MPO + DFP semble être prescrite de manière plus uniforme.

La répartition des différents agents chélatants selon l’âge est illustrée à la figure 2. Les patients adultes semblent également répartis entre les quatre choix thérapeutiques disponibles (trois chélateurs en monothérapie plus le traitement combiné). Au contraire, dans la population pédiatrique, il y a une nette préférence pour la prescription d’un chélateur oral (72,6%) et le déférasirox est largement le chélateur préféré dans cette tranche d’âge (64,6%).

Figure 2

Traitement par chélation du fer dans la population pédiatrique et adulte.

Ces données indiquent que de nombreuses différences en termes de taux de prescription de chaque chélateur de fer existent dans les différents groupes d’âge. Ces différences ne peuvent être expliquées que partiellement sur la base des étiquettes des produits approuvés ou des recommandations cliniques existantes détaillées dans le tableau 4.

À cet égard, les résultats préliminaires d’une entrevue structurée que nous menons avec les centres cliniques participants et qui visait à explorer les raisons médicales de changer le traitement prescrit par chélation du fer démontrent que la principale raison du passage du MPO à un chélateur oral du fer est presque exclusivement la mauvaise observance associée au médicament parental chez les patients plus jeunes. D’autre part, chaque investigateur interrogé considère la surcharge cardiaque en fer comme la raison du lancement de la thérapie combinée simultanée (projet « Réseau interrégional pour la Thalassémie », Réunion interne, Rome, mai 2010). Cette approche normative confirme que les médecins attribuent à la défériprone (principalement utilisée en association avec le MPO) un rôle important de chélateur du fer, en particulier en cas de risque cardiaque dû à une surcharge cardiaque en fer.

La figure 3 permet d’élucider les variations entre les différents traitements chélatants dans les différents groupes d’âge.

Figure 3

Traitement chélatant le fer stratifié par groupe d’âge.

En particulier, la comparaison du taux de prescription établi par la présente étude avec les utilisations recommandées indiquées dans le SmPC et les lignes directrices met en évidence ce qui suit.

2-5 ans
Pas plus de 35% du petit groupe d’enfants de moins de 6 ans est actuellement sous monothérapie du MPO, le seul agent chélatant du fer autorisé comme traitement de première intention dans ce groupe d’âge. Plus de 60 % d’entre eux utilisent un chélateur oral (DFX) et, comme cette utilisation n’est ni autorisée ni recommandée, elle doit être considérée comme une utilisation non indiquée sur l’étiquette.

De plus, l’utilisation du MPO en combinaison avec le DFP dans ce sous-groupe d’âge est très rare. Comme aucune surcharge cardiaque majeure en fer n’est attendue dans ce groupe d’âge, la monothérapie devrait représenter le traitement le plus facile et le plus approprié. Malheureusement, jusqu’à présent, la seule monothérapie qui a démontré son efficacité et son innocuité dans ce groupe d’âge est le MPO pour lequel, cependant, la voie d’administration sous-cutanée nocturne reste un problème pour les patients les plus jeunes. La mauvaise conformité au MPO dans ce groupe d’âge est un problème qui justifie la réalisation d’études adéquates sur les chélateurs oraux chez les jeunes enfants.

6-11 Ans
La monothérapie avec un chélateur oral est l’option thérapeutique la plus utilisée dans ce groupe d’âge, avec jusqu’à 13,5% des patients utilisant le DFP et 67,6% utilisant le DFX (figure 3). Les taux de prescription dans ce groupe démontrent la généralisation rapide chez les patients thalassémiques les plus jeunes de l’agent chélateur oral DFX nouvellement commercialisé (autorisé en Europe en 2006), favorisé principalement par l’administration pratique une fois par jour, qui permet de surmonter les problèmes d’observance associés au DFO, et se compare positivement à l’administration trois fois par jour de DFP.

12-17 Ans
La thérapie chélatante dans ce sous-ensemble d’âge suit une tendance similaire à celle ci-dessus. Le pourcentage d’adolescents recevant de la déféroxamine est aussi faible que 13% et les chélateurs oraux sont utilisés chez plus de 70% des adolescents et des adolescents. Le traitement combiné DFO + DFP dans le groupe des adolescents augmente fortement. L’administration simultanée représente 11,3% du traitement dans ce groupe d’âge et la thérapie séquentielle 3,8%. Ces données correspondent à la nécessité reconnue de lancer un programme robuste de chélation du fer dans ce groupe d’âge afin d’éviter une insuffisance cardiaque ou, dans le pire des cas, de corriger une surcharge cardiaque manifeste en fer. Cependant, il convient de noter que l’utilisation combinée (simultanée et séquentielle) n’est pas encore approuvée et que les données spontanées disponibles sur l’innocuité / l’efficacité doivent être confirmées par de grandes études contrôlées bien conçues.

18-45 Ans
Le taux de patients traités par DFO (utilisé seul ou en association avec le DFP) augmente avec l’âge et représente 30 à 40% des patients de plus de 26 ans.

Il est intéressant de noter que la pratique de la chélation orale est radicalement différente chez les patients plus âgés par rapport aux plus jeunes. En effet, l’utilisation du DFP (seul ou en association avec le DFO) représente le traitement actuel pour 40% des patients thalassémiques transfusionnels de plus de 18 ans, alors que le DFX n’est utilisé que chez 25% des patients. L’administration combinée de deux chélateurs (DFO + DFP) représente la thérapie de choix dans près de 25% comme dans le groupe des adolescents.

Enfin, dans notre cohorte, deux patients de plus de 30 ans ont été traités par la thérapie combinée DFO / DFX (modalité séquentielle). Cependant, cette utilisation n’est pas autorisée et des études appropriées sont justifiées pour évaluer l’innocuité, l’efficacité et le rapport bénéfice/risque.

>45 Années
L’utilisation du DFO (seul ou en association) reste le traitement de choix pour les patients thalassémiques de plus de 45 ans, suivi du DFP utilisé chez 24,5% des patients. Au contraire, l’utilisation de DFX en monothérapie devient aussi faible que 10%.

4. Conclusions

Cette étude souligne comment le MPO est exclu du traitement des jeunes enfants et comment les chélateurs oraux sont préférés en fonction de l’avantage de conformité attendu, malgré l’absence d’autorisation de mise en marché. Cet avantage de conformité est moins reconnu dans le cas du DFP qui est souvent refusé pour des raisons de sécurité. Cependant, l’EMA a mis à jour le SmPC DFP, indiquant clairement une supériorité potentielle dans la chélation du fer cardiaque, comme suggéré également dans les directives actuelles, et il sera intéressant d’évaluer dans de futures études si cette recommandation sera appliquée à la pratique clinique.

En conclusion, au cours des dernières années, les principaux changements dans les habitudes de prescription concernent l’augmentation spectaculaire de l’utilisation du chélateur oral DFX nouvellement approuvé; ceci est particulièrement fréquent non seulement chez les patients non sélectionnés auparavant (à partir de 2 ans), mais aussi chez les enfants plus âgés et les adultes en remplacement du MPO.

De plus, cette étude met en évidence le nombre de patients encore prescrits hors étiquette. C’est le cas pour l’utilisation du chélateur oral DFX dans le groupe d’âge 2-6 ans (2,3% de la population totale et 20,3% de la population pédiatrique) et pour toutes les utilisations du DFO + DFP combiné.

Enfin, il est intéressant de noter que les patients âgés de 45 ans et plus semblent réticents à modifier leur traitement actuel, consistant principalement en DFO ou DFP en monothérapie ou en association. Ces preuves apportent deux implications importantes pour le pronostic et la sécurité du patient. D’une part, l’utilisation de deux chélateurs au mécanisme d’action légèrement différent a considérablement prolongé la survie globale des patients thalassémiques. La deuxième observation est que, lorsque la chélation a-bien contrôlée est atteinte, le problème de compliance (qui est presque complet dans la population adulte) devient négligeable et le maintien du bien-être devient le premier objectif tant pour les patients que pour les prescripteurs.

Remerciements

Le « Réseau Interrégional pour la Thalassémie: HTA pour l’intervention diagnostique et thérapeutique pour la surcharge en fer » a été cofinancé par le Ministère italien de la Santé et la Fondation italienne pour la Guérison de la Thalassémie « Leonardo Giambrone » et coordonné par la Région de Basilicate.