La validation de KDRI / KDPI pour la sélection de donneurs de reins à critères élargis / Nefrología

Introduction

La transplantation rénale de donneurs à critères élargis (DPE) est en discussion pour deux raisons: (1) le déséquilibre entre les organes disponibles et les patients sur la liste d’attente pour une transplantation rénale et (2) les changements observés dans le profil du donneur. L’AVC hémorragique ou ischémique est devenu la principale cause de décès, ce qui est associé à une augmentation à la fois de l’âge moyen et des facteurs de risque des donneurs cadavériques.1 En utilisant les critères UNOS 20012 pour la sélection des donneurs, plus de 50% des donneurs générés chaque année en Espagne seraient étiquetés comme donneurs de DPE, ce qui nécessite parfois une biopsie préimplantée afin d’évaluer la viabilité de la greffe.

Au cours de la dernière décennie, plusieurs échelles ont été développées pour mesurer le pronostic du greffon en essayant d’éliminer la dichotomie du donneur standard (SCD) par rapport au donneur ECD. L’idée est d’effectuer une évaluation individualisée de la qualité et de la survie du greffon, en tenant compte des caractéristiques du donneur et du receveur. Aucune de ces échelles n’a été validée pour la prédiction de la fonction de greffe chez les donneurs de DPE dans les différents pays.3 L’indice de risque du donneur de rein (KDRI) 4 et son adaptation au profil de risque du donneur de rein (KDPI) 5 ont été développés par l’American Registry of Transplants. Le KDRI calcule le risque relatif d’échec du greffon et les notes sont comprises entre 0,5 et 3,5. Le score KDPI est de 0 à 100 points avec un tableau de valeurs attribuées au score obtenu à partir des paramètres du donneur du score KDRI, dans lequel un score de 85 signifie que 85% des donneurs sont de meilleure qualité. Les deux scores ont été associés à la survie de l’organe transplanté.

En Espagne, les greffes de DPE sont évaluées par biopsie préimplantatoire. En Andalousie, la biopsie est réalisée dans le cadre du protocole de transplantation chez des patients avec des critères UNOS et elle est évaluée selon le protocole andalou pour l’évaluation de la biopsie rénale.6 Il n’existe actuellement aucun outil clinique validé pour prendre des décisions au-delà des critères de l’ONUX2001. Cependant, récemment, le score KDPI a été proposé comme alternative à la biopsie rénale préimplantatoire.

Les objectifs de la présente étude sont:

• Évaluer la corrélation entre le KDPI et les scores histologiques (biopsie rénale préimplantatoire) chez les donneurs de DPE.

• Évaluer la relation entre KDRI, KDPI, score histologique et survie du greffon.

Conception de l’étude méthodologique

Il s’agit d’une cohorte rétrospective comprenant tous les DPE qui ont subi une biopsie préimplantée du 1er janvier 1998 au 31 décembre 2010 dans la région de Grenade-Jaén, qui fournit des soins de santé à une population de 1 593 710 personnes et a effectué environ 60 greffes de rein de donneur cadavérique par an.

Définitions

Les biopsies ont été réalisées par coin rénal, selon les exigences de qualité précédemment publiées7 les échantillons ont été fixés dans Glyofix® (Pacisa-Giralt, Barcelone, Espagne) et traités dans le Département de pathologie du Complexe universitaire de Grenade en utilisant la méthode d’inclusion accélérée dans la paraffine par four à micro–ondes, selon la procédure standard, et ils ont été colorés avec de l’hématoxyline-éosine et une tache de Schiff acide périodique. L’évaluation histologique a été réalisée selon le protocole d’évaluation de la biopsie rénale préimplantatoire andalouse.7 Le calcul du score était basé sur le pourcentage de sclérose glomérulaire déterminé quantitativement et de manière semi-quantitative : atrophie tubulaire, épaisseur artérielle néointimale et fibrose interstitielle. Un échantillon était adéquat s’il contenait au moins 25 glomérules et 2 petites artères. Un score ≤7 a été considéré comme une histologie favorable à la transplantation.

Le score KDRI a été calculé selon la formule fournie par Rao et al.4 Le score KDPI a été calculé à l’aide de la formule disponible sur le site Web du Réseau d’Approvisionnement et de transplantation d’organes (OPTN/UNOS).8 Le score KDPI est obtenu à partir d’un tableau qui attribue un pourcentage à une plage de valeurs résultant des données sur les donneurs de la formule de score KDRI.9 Par exemple, un score compris entre 1,443571 et 1,466165 correspond à un KDPI de 85%. Le score résultant des données sur les donneurs du score KDRI a été utilisé pour effectuer une analyse statistique; le pourcentage (KDPI) obtenu avec le tableau d’extrapolation n’a pas été utilisé pour l’analyse statistique. Cette approche élimine la perte d’informations qui générerait le regroupement des valeurs de score du donneur par intervalles pour attribuer une valeur de pourcentage. Dans les différentes sections, les valeurs KDPI sont exprimées en nombre de points et en pourcentage (entre parenthèses).

La clairance de la créatinine chez les donneurs a été estimée par la formule Cockroft–Gault.

La fonction retardée du greffon a été définie comme la nécessité d’une dialyse dans la période immédiatement post-greffe.

Analyse statistique

L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du paquet PSPP4-GNU GPL V3 et du paquet r-comander UCA. La distribution normale a été testée par le test de Shapiro–Wilk, ou le test Omnibus par D’Agostino-Pearson. Les différences entre les moyennes ont été analysées par test t de Student ou ANOVA, après analyse des conditions d’application établies. Le test du Chi carré a été utilisé pour comparer les proportions. La corrélation entre le score histologique et les scores KDPI et KDRI a été réalisée à l’aide du coefficient de corrélation de Spearman et de la courbe ROC. L’analyse de survie a été estimée à l’aide de la méthode de Kaplan–Meier et la signification statistique entre les temps de survie a été déterminée avec le test de rang log. L’analyse multivariée de la survie a été réalisée par les risques proportionnels de Cox pour identifier les variables qui influencent la survie globale. Le niveau de signification statistique était de p

0,05.Résultats Caractéristiques de la population étudiée

Au cours de la période d’étude, il y avait 120 donneurs chez lesquels un total de 220 biopsies ont été réalisées avant la transplantation.

Sur le total des greffes rénales, 144 ont été jugées appropriées pour la transplantation (65,5%) et 76 ont été jugées non appropriées pour la transplantation (34,5 %). La corrélation entre les scores KDPI et histologiques a été évaluée chez 197 greffons, car dans les 23 autres, il n’a pas été possible de calculer le score KDPI en raison du manque d’éléments à marquer. Sur les 144 greffes admissibles, 114 ont été transplantées. 30 autres greffons n’ont pas été implantés en raison de problèmes anatomiques ou d’extraction, ou ils ont été transplantés dans une autre province et la survie du greffon n’a pas pu être évaluée, de sorte qu’ils ont été éliminés de l’analyse. Le temps de suivi moyen était de 6,4 ans (SD 3,9). L’âge moyen des donneurs était de 63,1 ans (SD 8.2), il y avait surtout des hommes (n = 145, 67,1%), non diabétiques (191, 86,8%) et sans autres facteurs de risque cardiovasculaire (173, 80,8%). La principale cause de décès du donneur de DPE était une maladie cérébrovasculaire (172, 78,2%), avec une prédominance d’AVC hémorragique (153, 70,2%). L’âge moyen des receveurs était de 56,8 ans (SD 10,9), avec un millésime moyen de dialyse de 3,2 ans (SD 2,4). Le traitement immunosuppresseur comprenait principalement de la prednisone, des inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine ou tacrolimus) et du mycophénolate mofétil. La distribution du traitement immunosuppresseur est présentée dans le tableau 1. Un total de 107 patients (93,8%) étaient sous stéroïdes pendant toute la période de l’étude. Les pourcentages de retard de la fonction du greffon et de rejet aigu étaient respectivement de 51,75% (59 patients) et de 15% (17 patients).

L’utilisation de KDPI pour décider de la biopsie rénale

Dans notre cohorte de 197 greffons, le score KDPI variable est une distribution continue (moyenne 1,58 / 90, SD 0,21, minimum 1,07 / 57, maximum 2,04 / 99). Le score médian des biopsies était de 5 (plage 1-7) pour les greffes admissibles et de 8 (plage 8-14) pour les greffes non élégibles. Le score de biopsie et le score KDPI montrent une corrélation directe (voir diagramme de dispersion, Fig. 1) avec le coefficient de corrélation de Spearman 0,24 (p

0,01). Le score KDPI moyen des greffons élégibles et non élégibles était significativement différent (1,56/89, SD 0,22 vs 1,66/93, SD 0,15 respectivement) (p0,01). Une courbe ROC a été construite pour identifier les différents points de coupe de marquage KDPI (Fig. 1). L’accord entre les deux scores est discret, bien qu’significatif (ASC 0,64, IC à 95 % : 0.59–0.71). Figue. 1 montre les indices de sensibilité et de spécificité pour différents points de coupe. Pour une valeur de coupure de KDPI de 1,59 / 91, la sensibilité est de 68% et la spécificité de 56%. La valeur prédictive négative pour un score de 1,59 est de 65%. Ainsi, avec un score inférieur à 1,59, 65% des biopsies pourraient être élégibles.

Fig. 1.

Indices de sensibilité et de spécificité pour différents points de coupe.

(0.25 MB).

Relation entre KDPI, KDRI et histologie avec survie

Les variables KDPI score (moyenne 1,47 / 86, SD 0,15, min 1,08 / 59 et max 1,88 / 97) et KDRI (moyenne 1,08, SD 0,15, min 0,73, max 1,6) ont une distribution normale. Le score médian de la biopsie est de 4 points. La survie moyenne des greffons est de 5,4 ans (SD 3,74) avec un suivi maximal de 13 ans (voir courbe de survie, Fig. 2). La survie à un an et à 5 ans est de 94,4% et 84,8% respectivement. À la fin du suivi, 74 greffes (67,9%) fonctionnaient encore, 17 patients (15.6%) étaient sous dialyse et 18 patients (16,5%) étaient décédés.

Fig. 2.

Courbes de survie stratifiées par les scores KDPI et KDRI à différents points de coupe.

(0.35 MB).

Nous avons effectué une analyse multivariée en utilisant la régression de Cox pour identifier les variables liées à la survie du greffon. Au départ, une analyse bivariée a été effectuée pour identifier les variables montrant une influence statistiquement significative sur la survie du greffon (tableau 2). Les variables ayant une signification statistique étaient le rejet aigu, le KDPI et le KDRI. Dans l’analyse corrigée du rejet aigu (tableau 3), les scores KDPI et KDRI étaient associés à la survie du greffon. Figue. 2 montre les courbes de survie stratifiées par les scores KDPI et KDRI à différents points de coupure. Pour un score KDPI de 88% et un score KDRI de 1,2, la HR de survie était de 2,45 (IC à 95–: 0,99-6,08, p = 0,05) et de 2,82 (IC à 95%: 1,11–7,13, p = 0,02). L’âge du donneur n’était pas un facteur déterminant de la survie du greffon dans notre cohorte de patients. Le pouvoir prédictif pour la survie à 5 ans était de 0,54 et 0,64 pour KDPI et KDRI, respectivement (Fig. 2).

Discussion

Dans notre cohorte de patients atteints de DPE, nous avons trouvé une corrélation modérée entre le score KDPI et la biopsie rénale préimplantatoire. Les scores KDPI et KDRI sont tous deux liés à la survie et les deux sont potentiellement valides pour la sélection des donneurs dans le groupe greffé de DPE.

L’utilité de l’IPKD et de la biopsie préimplantatoire pour évaluer les greffons de donneurs de DPE n’est pas établie. Dans la présente étude, le score KDPI et la biopsie rénale préimplantatoire montrent une concordance modérée. Le score PDCI moyen dans cette étude était de 1,47 / 86%: il est supérieur à 85%, ce qui est le seuil de recommandation de biopsie dans d’autres pays10 puisque le pourcentage d’organes rejetés pourrait atteindre 38% et dépasser 60% pour des scores de 90 ou plus.11 Le pourcentage de greffes abandonnées dans notre cohorte de patients était de 10, 26 et 16% pour des valeurs KDPI inférieures à 80, comprises entre 80 et 90 et supérieures à 90, respectivement. Gandofini et coll.11 a réalisé une étude de conception similaire dans une grande cohorte de patients. La biopsie préimplantatoire a permis de réduire le pourcentage d’organes qui auraient été éliminés dans les scores KDPI supérieurs à 80 et 90, avec d’excellents résultats de survie. Ces résultats rendent imprudent l’utilisation de l’IPKD dans notre contexte comme seul outil pour accepter ou rejeter une greffe de rein, comme l’affirment Pascual et Pérez dans un éditorial récent de cette revue 12 et comme d’autres auteurs l’ont proposé dans d’autres pays.13

Nous convenons que la valeur de la biopsie a été surestimée et que le moment est venu d’atteindre un équilibre entre les paramètres cliniques et histologiques, en optimisant les ressources sans augmenter le pourcentage d’organes jetés. Les scores histologiques combinés avec KDPI présentent des avantages par rapport à la division classique SCD / ECD, cependant il est nécessaire d’établir un point de coupure pour indiquer la biopsie préimplantatoire qui permet des décisions individualisées sur les donneurs. Nous jugeons peu probable qu’un essai clinique puisse être mené pour évaluer l’utilité de la biopsie telle que proposée par d’autres auteurs,14 étant donné les problèmes éthiques que pourrait poser l’implantation de toutes les greffes après avoir pris connaissance des résultats de la biopsie.

Dans notre étude, les valeurs KDPI et KDRI sont corrélées à la survie du greffon. Cette relation a été décrite par d’autres.4,5,15,16 Dans notre cohorte, une augmentation de 0,1 point du score KDRI augmente le risque d’échec du greffon de 9,5% par an. En ce qui concerne le score KDPI, une augmentation de 1 point est associée à une diminution de la survie de 2,5% par an. Le pouvoir prédictif de KDRI pour estimer la survie à 5 ans est de 64%, supérieur à celui de KDPI, et il est identique aux valeurs publiées par Rao et al.4 Dans notre étude, le pouvoir prédictif du score KDPI est faible, bien que sa capacité prédictive puisse être comparable, car le rejet aigu est une variable confondante dans la relation KDPI et survie du greffon. Dans tous les cas, la réalisation de la biopsie entraîne un retard dans la greffe et permet d’avoir toutes les données des receveurs, de sorte que le calcul du score KDRI complet (y compris les données des receveurs potentiels) peut être réalisé ce qui améliore la valeur prédictive. Les informations de la biopsie plus le score KDRI dans les greffes de score KDPI plus élevé (et soi-disant de moins bonne qualité) permettraient de sélectionner le receveur idéal avec de plus grandes possibilités de survie pour chaque greffe. D’autres articles17 ont montré une association significative entre le KDRI et la survie du greffon de suivi à 4 ans dans une cohorte de patients atteints d’ischémie froide courte; cela confirme que le KDRI est un outil utile pour évaluer le DPE du donneur, avec indépendance de la période d’ischémie froide. Les rapports de risque (HR) trouvés dans notre étude sont très élevés et ont un intervalle de confiance (IC) très large. L’élévation d’un point dans les scores augmente le risque d’échec du greffon entre 23 et 25 fois. En pratique clinique, le score de greffe est généralement réparti en changements de 0,1 point, ce qui signifie HR entre 2,3 et 2,53 par 0,1 point par an. Le CI élevé est dû à la taille de l’échantillon et au grand nombre de variables introduites dans chacun des scores. En dichotomisant les variables, l’amplitude de la HR et de la CIs est réduite, ce qui donne de la validité à notre modèle.

La présence de lésions rénales dans la biopsie du donneur est associée à un rejet aigu, à une fonction rénale plus mauvaise et à une survie réduite.18-22 Notre groupe a démontré la validité de la biopsie rénale pour identifier la présence de lésions histopathologiques qui conditionnent un résultat pire.23 Dans une étude récente, le score de biopsie était en corrélation avec la fonction rénale au cours de la première année après la transplantation.24 Cependant, dans le présent travail, nous n’avons pas été en mesure de démontrer une relation entre le score de biopsie et la survie du greffon. Ce résultat doit être interprété de manière adéquate, car la biopsie du donneur a été utilisée pour sélectionner l’adéquation de l’organe, éliminant les greffes avec des scores élevés, ce qui rend difficile la comparaison de la survie. En revanche, Han et al.17 ont montré la relation entre le score de biopsie sur la survie du greffon, bien que leur cohorte de patients n’ait pas été sélectionnée par biopsie et que le score histologique ait été obtenu a posteriori avec une distribution de score très différente de la nôtre. La majorité des greffons analysés par Han et al.17 ont un score de 0, ce qui correspond aux greffes de donneurs standard. Une comparaison de la survie d’un score de 0 par rapport à un score supérieur à 0, est en réalité une comparaison entre la survie des donneurs de DPE et des donneurs sans critères élargis. De plus, la proportion de patients atteints de DPE était de 11%, ce qui est très différent de la répartition des donneurs en Espagne.

Bien que notre étude présente des limites car elle est rétrospective et à partir d’un seul centre, elle présente également quelques points forts. Le volume de patients est relativement élevé étant donné qu’il s’agit d’une étude à un seul centre et que la période de suivi est beaucoup plus longue que celle existante dans la littérature. Il se concentre sur l’analyse d’une concordance entre les résultats de la biopsie et le score KDPI, ce qui pourrait aider les différents groupes de greffés rénaux à sélectionner un point de coupure de KDPI pour indiquer la performance de la biopsie rénale en tant qu’outil complémentaire. De plus, le fait d’être effectué dans un seul centre peut être considéré comme une force, car l’évaluation de la biopsie et le traitement histologique ont été effectués par un groupe homogène d’experts dans l’évaluation des biopsies préimplantatoires, ce qui minimise la variabilité interobservateur. En fait, une étude récente24 a montré l’importance de la variabilité inter-observatrice, ainsi que la supériorité du traitement à la paraffine dans ce type d’études, en particulier pour les organes avec des scores plus élevés en biopsie préimplantaire.

En conclusion, (1) les scores KDPI et histologiques (biopsie préimplantatoire) montrent une concordance modérée. La valeur des deux scores combinés doit être déterminée. Il est nécessaire de réaliser des études prospectives pour sélectionner un seuil de seuil adéquat de l’IPKD, bien qu’avec les preuves accumulées, il pourrait être raisonnable de fixer un score de l’IPKD entre 85 et 91; (2) les scores KDPI, et en particulier KDRI, sont valables pour estimer la survie des greffons et peuvent être utilisés en combinaison avec la biopsie pour prendre des décisions dans le groupe greffé à partir du DPE.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.