Discussion
Plusieurs groupes ont étudié la relation entre le coefficient de transfert de contraste et le grade tumoral dans les gliomes en utilisant l’imagerie IRM (2, 10, 11, 31). Les résultats de ces études semblent contradictoires, et un examen attentif démontre une grande variation dans les protocoles d’acquisition d’images, les techniques d’analyse d’images et les approches d’analyse statistique. Il est important de tenter de clarifier les causes de ces divergences, car le rôle potentiel, le cas échéant, des mesures du coefficient de transfert dans la pratique clinique reste flou.
Dans la présente étude, nous avons utilisé un modèle pharmacocinétique basé sur le premier passage du bolus de contraste décrit par Li et al (22, 33). Le modèle est basé sur des changements temporels de la concentration de contraste calculée dérivée de données pondérées en T1 et utilise une décomposition des données mesurées pour identifier les contributions relatives du contraste intravasculaire et extravasculaire dans chaque pixel. L’étape de décomposition, associée à la réduction du nombre de variables d’ajustement utilisées dans les étapes d’ajustement des courbes, rend le modèle hautement reproductible et stable à de grandes variations du rapport intensité/bruit du signal. La reproductibilité du modèle est encore améliorée par la mise à l’échelle du pic de fonction d’entrée artérielle observé pour fournir une correction du premier ordre pour les variations d’intensité du signal induites par des artefacts d’écoulement locaux. Un inconvénient majeur et significatif est l’hypothèse inhérente qu’aucun reflux de contraste ne se produira de l’EES dans le plasma lors du premier passage du bolus de contraste. Ceci est faux dans les tissus à perméabilité endothéliale très élevée (> 0,2 minutes – 1), et une sous-estimation des valeurs du coefficient de transfert se produit au-dessus de ce seuil approximatif (35). Dans la présente étude, des valeurs de cette ampleur n’ont été observées dans aucun cas individuel et, par conséquent, nous pouvons raisonnablement nous attendre à ce que les valeurs mesurées du coefficient de transfert et du CBV soient représentatives des vraies valeurs tissulaires. Le résultat de l’analyse correspond à des cartes paramétriques quantitatives de Ktrans et de CBV.
Nous avons choisi d’examiner tous les tissus au sein de la composante d’amélioration de la tumeur pour cette étude et d’examiner à la fois la valeur médiane des variables paramétriques extraites de la tumeur et leurs valeurs du 95e centile. L’utilisation des valeurs du 95e centile reconnaît le fait que de nombreuses distributions présentent un biais significatif avec une queue du côté droit de la distribution (c’est-à-dire un excès de valeurs élevées), ce qui représente vraisemblablement une augmentation des paramètres mesurés dans une petite sous-population de pixels. L’utilisation de la valeur du 95e percentile permet d’identifier les distributions dans lesquelles la valeur médiane n’est pas modifiée de manière significative, mais la présence d’un petit nombre de pixels avec des valeurs augmentées entraîne un grand biais dans la distribution (36).
Dans cette étude, nous avons démontré une corrélation étroite entre les mesures de CBV et de Ktrans. Cette corrélation peut être prédite car Ktrans est directement affectée non seulement par le produit de surface de perméabilité endothéliale, mais également par le flux sanguin. Toutes les variables paramétriques discriminaient entre les tumeurs de haut et de bas grade et l’analyse de régression logistique a montré que les Ktrans (95%) et le CBV étaient indépendamment liés au grade. Une différenciation optimale entre les tumeurs de haut et de bas grade a été obtenue en utilisant une fonction discriminante, qui classait correctement 94,9% des cas. La comparaison des valeurs de tous les grades tumoraux a montré que seuls le CBV et le CBV (95%) étaient significativement différents entre les grades III et IV. L’analyse discriminante a de nouveau montré que les Ktrans (95%) et le CBV étaient des prédicteurs indépendants significatifs du grade, mais la précision de la classification était médiocre.
Un problème potentiel avec la présente étude est que tous les patients atteints de tumeurs de haut grade ont été imagés après le début du traitement aux stéroïdes, qui est destiné à stabiliser l’endothélium et devrait par conséquent réduire les valeurs mesurées de Ktrans. En pratique, cela est impossible à éviter et a également été une faiblesse potentielle dans d’autres études, car le traitement par stéroïdes est généralement commencé au moment du diagnostic. Les effets de la thérapie par stéroïdes, cependant, devraient réduire les Ktrans mesurés et réduire ou abolir la force de la relation entre les Ktrans et le grade que nous avons décrit.
De nombreuses études ont démontré une relation entre le CBV et le grade tumoral en utilisant des techniques à renforcement du contraste de susceptibilité (pondérées en T2 *) et, malgré les variations de méthodologie, ces publications sont largement en accord (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Des publications antérieures examinant la relation entre la note et le coefficient de transfert ont décrit des résultats très variables. La première étude de ce type, publiée en 2000, a utilisé une acquisition pondérée T1 à faible résolution temporelle (26 secondes) (11). Les analyses des données dynamiques étaient basées sur les changements d’intensité du signal, et aucune tentative n’a été faite pour corriger les valeurs T1 de base ou pour calculer les changements de concentration de contraste au cours de l’étude. Les régions d’intérêt étudiées comprenaient tous les tissus améliorant la tumeur et ont trouvé des différences significatives de perméabilité entre toutes les paires de grades et une corrélation élevée entre grade et perméabilité (r = 0,76). Cette étude n’a montré aucune différence statistique de volume sanguin fractionné entre les grades, bien qu’il y ait une faible corrélation (r = 0,39). Il existe 2 problèmes méthodologiques potentiels importants avec cette technique d’analyse (11). Premièrement, l’utilisation de variations d’intensité du signal plutôt que le calcul des changements de concentration de contraste et, deuxièmement, l’utilisation d’une résolution temporelle très faible. La relation entre la concentration d’agent de contraste et l’intensité du signal sur des images pondérées en T1 est non linéaire (38). Ceci est particulièrement problématique dans les zones de très forte concentration où l’intensité du signal sera nettement inférieure à ce qui serait attendu avec une relation linéaire. La forme de la fonction d’entrée artérielle utilisée peut avoir été imparfaite, car des concentrations élevées sont généralement observées dans les gros vaisseaux, de sorte que l’utilisation de changements d’intensité du signal pour fournir une fonction d’entrée artérielle est susceptible de surestimer systématiquement les changements de contraste se produisant dans l’arbre vasculaire. De plus, l’agent de contraste a été administré sous forme de bolus de courte durée avec une durée inférieure au temps d’échantillonnage de la séquence d’acquisition. Cela rend impossible une mesure précise de la valeur de contraste artériel maximale et peut conduire à une variation considérable des fonctions d’entrée artérielle mesurées (39). On peut prédire que la combinaison de ces effets produira une variabilité considérable, ce qui affecterait sérieusement les estimations du VBC de manière imprévisible, en fonction de la relation temporelle entre le pic de concentration de contraste de premier passage et l’intervalle d’échantillonnage. Cela représente une source d’erreurs de mesure aléatoires importantes dans les estimations du CBV et pourrait expliquer l’absence de corrélation entre le CBV et le grade tumoral. Les erreurs attendues dans les estimations du coefficient de transfert pour cette raison seraient beaucoup plus faibles, de sorte que l’on pourrait s’attendre à ce que toute relation sous-jacente avec la note soit détectée. L’échec de l’étude à démontrer des relations entre le CBV et le grade tumoral contredit un grand nombre de travaux antérieurs basés principalement sur des techniques basées sur la susceptibilité qui ont démontré à plusieurs reprises l’existence d’une telle relation. Il est possible que toute contribution réelle du CBV ait été prise en compte dans l’estimation du coefficient de transfert en raison de l’acquisition de données à faible résolution temporelle.
Le deuxième groupe pour traiter spécifiquement la relation entre la perméabilité endothéliale et le grade a utilisé une acquisition pondérée T1 à haute résolution temporelle (1 seconde) et analysé les données en appliquant un modèle pharmacocinétique à plusieurs compartiments aux données de concentration d’agent de contraste calculées (2, 40). L’analyse a inclus tous les tissus tumoraux, y compris les composants non énergisants, et a produit des images paramétriques des variables. L’analyse était basée sur la distribution de l’histogramme en pixels individuels au sein de la tumeur et les valeurs mesurées spécifiques des paramètres individuels n’ont pas été présentées; cependant, les auteurs ont déclaré qu’il existait une forte relation discriminante entre les estimations du CBV et le grade qui pouvait être utilisée pour classer les tumeurs individuelles en utilisant des seuils arbitraires. Dans cette étude de 24 gliomes, la définition de toute tumeur avec > 5% de voxels avec des valeurs > 5% de CBV comme grade III et de toute tumeur avec > 7% de voxels avec des valeurs > 8% de CBV comme grade IV a abouti à une classification correcte de 83% des cas. Il n’y avait cependant aucune relation entre les paramètres liés à la perméabilité et la qualité. Cela peut être dû au fait que le modèle appliqué aux données n’était pas standard et que la forme de la fonction d’entrée artérielle utilisée était défectueuse, sans preuve d’un pic de premier passage.
En 2002, Provenzale et al (10) ont étudié 22 patients atteints de gliome en utilisant une séquence spin-écho d’imagerie dynamique pondérée T2 avec une résolution temporelle de 1,5 seconde. Les données ont été analysées à l’aide d’un modèle précédemment décrit par Weisskoff (25) pour produire des cartes paramétriques du coefficient de transfert. Les données ont été analysées en échantillonnant la tumeur avec plusieurs régions d’intérêt pour trouver une valeur moyenne et la valeur de coefficient de transfert mesurable la plus élevée. Ces auteurs ont démontré des différences significatives dans le coefficient de transfert entre les tumeurs de bas et de haut grade, la plus grande différence étant observée dans les valeurs maximales (P =.018). Cela a fourni une valeur prédictive positive de 90% et une valeur prédictive négative de 75% pour une valeur de coefficient de transfert de 0,03. Les auteurs n’ont pas mesuré ni commenté les effets du volume sanguin. Malheureusement, la précision de la décomposition des contributions des agents de contraste intra- et extravasculaires de l’ensemble de données dynamiques pondérées en T2 * est liée au taux d’extraction de l’agent de contraste dans le tissu tumoral. En présence de fractions d’extraction importantes, les auteurs originaux s’attendent à ce que le modèle soit moins approprié (25). La présence de contributions significatives de T1 à l’intensité du signal représente le pire des cas où des parties de la tumeur avec des lits capillaires hautement perméables présentent une amélioration significative liée à T1 lors du premier passage du bolus de contraste (41). Weisskoff et al ont suggéré que dans de tels cas, l’utilisation de techniques pour minimiser l’amélioration liée à la T1 serait nécessaire pour corriger plus agressivement la fuite d’agent de contraste (25). En fait, la description originale de la technique utilisait des techniques de pré-amélioration pour réduire les effets liés à la T1 et les auteurs ont suggéré qu’une pré-amélioration à dose plus élevée pourrait être nécessaire lorsque la fraction d’extraction de contraste était élevée. Dans l’étude de Provenzale et al, aucune pré-amélioration n’a été utilisée, de sorte que les effets T1 doivent être attendus et seront proportionnellement plus importants dans les tumeurs de grade supérieur où les fuites sont susceptibles d’être plus élevées (41). Cela aurait pour effet de réduire les valeurs apparentes de CBV tout en augmentant les mesures de Ktrans dans les tumeurs à haut grade, améliorant,.
La dernière étude visant à examiner la relation entre les paramètres microvasculaires et le grade tumoral dans les gliomes a été publiée en 2004 (31). Cette vaste étude de 73 patients atteints de gliomes primaires a utilisé une séquence d’acquisition pondérée T2* à haute résolution temporelle (1 seconde). Les estimations du VBC ont été calculées à l’aide de techniques standard pour les images pondérées en T2*, qui ont déjà montré qu’elles produisaient de fortes corrélations entre le VBC et le grade. Des estimations du coefficient de transfert (Ktrans) ont été produites en utilisant un modèle standard à 2 compartiments appliqué aux mêmes données. Les mesures ont été extraites d’images paramétriques en utilisant plusieurs régions d’intérêt ciblées sur des zones d’amélioration significative et la plus élevée des 4 mesures a été sélectionnée. Les auteurs ont démontré des différences significatives dans le CBV entre toutes les paires de grades, mais des différences entre les Ktrans n’ont été trouvées qu’entre les grades II et III et les grades II et IV. Il y avait une corrélation significative entre le CBV et le grade (r = 0,817) et une relation beaucoup plus faible entre les Ktrans et le grade (r = 0,266). La régression logistique pour identifier les prédicteurs de tumeurs de haut versus de bas grade a montré que seul le CBV était significativement prédictif. Encore une fois, il existe des problèmes méthodologiques potentiels associés à l’approche adoptée dans cette étude. L’utilisation de l’imagerie pondérée en T2* soulève à nouveau le problème des effets concurrents pondérés en T1 dans l’amélioration des tissus, comme cela a été discuté ci-dessus (41). Encore une fois, aucune tentative n’a été faite pour réduire ces effets par une pré-amélioration ou par l’utilisation de séquences insensibles à T1. Deuxièmement, l’élévation de la concentration apparente de contraste suite au passage du bolus est entièrement attribuée à une fuite d’agent de contraste et ne tient pas compte de la possibilité d’un contraste intravasculaire résiduel. En pratique, les auteurs reconnaissent que le flux sanguin peut être extrêmement variable et hétérogène dans une région donnée d’une tumeur et que les Ktrans peuvent être sous-estimés si un flux extrêmement lent est présent, comme cela peut être observé dans les zones de faible pression de perfusion ou de vaisseaux tortueux. Nous avons précédemment examiné la relation entre le grade tumoral et la phase de recirculation précoce du contraste sur des images pondérées en T2 * en utilisant une mesure de l’intégrale de la concentration de contraste dans la phase de recirculation précoce au volume sanguin régional (36, 41). Ce paramètre relatif de recirculation montre une relation claire avec le grade tumoral dans les gliomes avec une asymétrie accrue de la distribution à un grade plus élevé, et nous avons attribué cette relation à la rétention du contraste dans les vaisseaux tortueux mal perfusés qui sont généralement observés dans les tumeurs à haut grade. Cela soulève la possibilité que certains des changements de phase de recirculation précoces sur les acquisitions pondérées en T2 * reflètent non seulement la perméabilité, mais conservent également le contraste intravasculaire.
Bien qu’il soit clair que les techniques d’imagerie DCE-MR offrent des promesses considérables en pratique clinique, leur mise en œuvre et leur interprétation posent des problèmes considérables. L’estimation du CBV à partir d’images pondérées en T2* représente un exemple de technique relativement robuste au protocole d’acquisition d’images et à la technique d’analyse, avec un grand nombre de travaux publiés montrant généralement une bonne concordance. Les stratégies d’analyse plus complexes impliquent inévitablement une série d’hypothèses relatives à la cause des changements d’intensité du signal observés et aux mécanismes physiologiques sous-jacents qui contrôlent la distribution du contraste et la formation de l’intensité du signal. Les études décrites ici montrent des résultats assez disparates presque sans aucun doute en raison des variations de méthodologie. Il ne fait guère de doute qu’il existe une forte relation entre le CBV et le grade tumoral dans les gliomes, car il existe un grand nombre de travaux publiés dérivés de données pondérées T2 * et T1 (5-8, 19, 42-44). Ces études utilisent la mesure directe du CBV en intégrant la courbe de cours temporel de la concentration de contraste, et cette même méthode a été utilisée avec des résultats similaires dans l’étude de Law et al décrite ci-dessus (31). La présente étude et les travaux de Ludeman et al (2, 40) ont utilisé une modélisation pharmacocinétique des données pondérées en T1 et ont également pu démontrer cette relation. La relation entre Ktrans et grade reste moins claire. Les études de Ludemann et al (2, 40) n’ont démontré aucune relation entre les Ktrans et le grade, et l’étude de Law et al (31) n’a montré qu’une relation faible; cependant, l’étude actuelle et l’étude décrite par Provenzale et al (10) ont identifié les Ktrans comme un discriminateur significatif entre les gliomes de haut et de bas grade. Chacune des techniques d’imagerie et d’analyse utilisées dans ces études précédentes est associée à des inconvénients potentiels spécifiques. Cela est également vrai de la technique que nous avons utilisée, qui est connue pour sous-estimer les Ktrans où la fraction d’extraction de contraste est élevée. La méthode a cependant été largement testée à la fois par l’établissement de coefficients de reproductibilité et par la modélisation de Monte Carlo pour identifier l’ampleur des erreurs induites par l’utilisation de données de faible intensité de signal par rapport au bruit et par les hypothèses de la modélisation elle–même (22, 33, 35). Les études suggèrent que dans la plage mesurée de Ktrans identifiée dans la présente étude, on peut s’attendre à ce que le modèle soit précis et reproductible. La technique présente également des avantages significatifs car l’acquisition de données peut être réalisée en moins d’une minute et peut être utilisée conjointement avec une technique de maintien de la respiration (45).
En conclusion, nous avons démontré de fortes relations entre le CBV et les Ktrans et le grade histologique dans les gliomes. Soit la mesure, soit une combinaison des 2, montrent un bon pouvoir discriminant dans la distinction entre les tumeurs de bas et de haut grade avec une sensibilité diagnostique et une spécificité > 90%. L’identification des tumeurs de grade III et de grade IV est relativement médiocre, avec une sensibilité diagnostique de seulement 68% et une spécificité de 62%. Nous avons également clarifié les causes des divergences apparentes entre les études précédentes en examinant attentivement leurs approches expérimentales. Cette étude indique que Ktrans fournit des informations importantes et indépendantes concernant la biologie tumorale et la structure microvasculaire qui soutiennent le développement et l’utilisation continus de ces protocoles d’analyse plus complexes.
