Le DoD Joint Pathology Center en tant que Ressource pour les chercheurs

RÉSUMÉ

Le Joint Pathology Center (JPC) du Département de la Défense est la plus grande collection de spécimens de pathologie humaine au monde, comprenant quelque 7,4 millions d’accessions. Le biorépositaire, qui a commencé pendant la guerre civile comme une collection de matériaux obtenus à partir d’interventions médicales et chirurgicales effectuées par des médecins de l’armée, abrite des spécimens et des données associées obtenues à des fins de diagnostic. Il contient également plusieurs collections de spécimens provenant de militaires qui partageaient une exposition ou une condition médicale commune liée au service. Cet article, qui est extrait et adapté du rapport de l’Institut de médecine de 2012 « Utilisations futures du biorépositoire du JPC du Département de la Défense »1, résume les informations sur le dépôt, ses utilisations passées et les problèmes et défis opérationnels futurs auxquels le JPC est confronté lorsqu’il développe un concept d’opérations qui lui permettra d’avancer en tant que ressource pour les chercheurs.

INTRODUCTION

Le Centre de Pathologie Articulaire (JPC) a été créé dans la Loi d’autorisation de la Défense Nationale de 2008 (PL 110-181, §722) pour servir de « centre de référence en pathologie pour le gouvernement fédéral. »Il fonctionne sous l’égide de l’Université des Sciences de la Santé des Services en uniforme du Département de la Défense (DoD). L’une des 4 tâches que la loi attribue au CPC est la maintenance, la modernisation et l’utilisation de l’ancien dépôt de tissus de l’Institut de pathologie des Forces armées (AFIP) (Les 3 autres tâches sont: 1) les services de consultation en pathologie diagnostique en médecine, en dentisterie et en sciences vétérinaires; 2) l’éducation en pathologie, pour inclure la formation médicale aux cycles supérieurs, y compris les programmes de résidence et de bourses, et la formation médicale continue; et 3) la recherche en pathologie diagnostique). Il y a eu beaucoup d’intérêt pour l’utilisation du dépôt de tissus pour la recherche médicale et il a été considéré comme « un trésor national et international irremplaçable » par le Conseil de la santé de la Défense.2 Cet article traite de l’histoire de la collection, de ses utilisations passées et des questions liées à sa valeur de recherche future et à sa disponibilité pour l’étude par les chercheurs.

CONTEXTE: CRÉATION ET HISTOIRE DE L’INSTITUT DE PATHOLOGIE DES FORCES ARMÉES ET DU JOINT PATHOLOGY CENTER

La collection de biospécimens actuellement détenue par le JPC a ses origines dans la guerre civile américaine. Le Musée médical de l’Armée a été fondé en 1862 par le Général de brigade William Hammond, Chirurgien général de l’Armée.3 Il a été chargé de collecter et de cataloguer tous les spécimens d’anatomie morbide qui seraient d’intérêt pour la médecine militaire. Le musée servait principalement de collection de référence, mais il accueillait également le public visiteur. Le Musée a été divisé en Département de pathologie et Laboratoire d’instruction en 1910, commençant sa transformation d’un entrepôt en un centre de consultation, de recherche et d’éducation.

Au début des années 1920, le musée a créé le premier des registres du dépôt en coopération avec l’Académie d’ophtalmologie et d’Oto-rhino-laryngologie. Les registres ont fourni un moyen aux sociétés médicales représentant diverses spécialités de donner du matériel, renforçant et diversifiant ainsi la collection du musée tout en préservant des spécimens précieux pour la communauté médicale et en créant des liens entre les chercheurs civils et le personnel du musée.4 Plusieurs autres registres ont été établis au cours des années suivantes, notamment ceux des tumeurs lymphatiques (1925), des tumeurs de la vessie (1927), de la pathologie dentaire et buccale (1933) et de la dermatologie (1937). L’introduction des registres et l’adhésion continue de milliers de spécimens pathologiques par mois ont conduit le musée à être renommé Institut de pathologie de l’Armée en 1946.4 Les spécimens reçus avant la déclaration de guerre des États-Unis contre l’Allemagne le 2 avril 1917 ont été affectés au Musée médical de l’Armée, bien que ceux qui ont accédé après cette date soient devenus connus sous le nom de Dépôt central.5

La Seconde Guerre mondiale a apporté un nouvel afflux de spécimens au dépôt et avec eux un nouveau mandat pour servir toutes les forces armées américaines et l’Administration des anciens combattants (maintenant le Département des Anciens combattants) en tant que laboratoire de pathologie central.4 En reconnaissance de cet élargissement de la mission, l’institut a été rebaptisé AFIP en 1949. Le nombre de nouvelles adhésions a continué d’augmenter tout au long des années 1950, atteignant environ 75 000 par an.6 La croissance institutionnelle au cours de la période comprenait l’introduction de branches chez les animaux de laboratoire; de nouveaux efforts dans les domaines de l’aérospatiale, de l’aviation, de la médecine légale et de la pathologie géographique; et des élargissements dans les consultations militaires et civiles et dans les programmes d’éducation et de recherche. Plus de 200 études de recherche utilisant des matériaux biorépositoires ont été menées entre 1955 et 1960 seulement.4

Les progrès scientifiques et technologiques dans des domaines tels que l’analyse de l’ADN, la microscopie et le traitement d’images numériques ont stimulé les travaux de l’AFIP dans les années 1980 et 1990.Le Département des sciences judiciaires de l’AFIP est devenu le Système des médecins légistes des Forces Armées (AFMES) en 1988. Le Laboratoire d’Identification ADN des Forces Armées a été absorbé par l’AFMES 3 ans plus tard. Ce système centralisé a permis de surveiller les décès en service actif et a mené à des recherches sur l’amélioration des équipements de protection et de la médecine d’urgence.

L’ère a également vu la création du premier d’une série de registres de guerre et de cohortes créés sous la direction du Congrès ou à l’initiative de l’Administration des anciens combattants ou du Département de la Défense.7 Ils comprennent des registres concernant les militaires ayant participé à la guerre du Golfe Persique, à l’opération Iraqi Freedom et à l’opération Enduring Freedom; les anciens prisonniers de guerre; ceux qui ont reçu un diagnostic de leishmaniose; et ceux exposés à l’agent Orange, à l’uranium appauvri, à des agents neurotoxiques ou à des fragments métalliques incorporés.8 Contrairement à presque tous les autres documents du dépôt, les données et les spécimens de ces registres ont été recueillis selon des protocoles de recherche qui ont été examinés par un comité d’examen institutionnel.7

Alors qu’il est entré dans le 21e siècle, le référentiel AFIP a continué à servir de ressource majeure pour la communauté médicale, son personnel fournissant des services d’éducation et de diagnostic et améliorant les connaissances par la recherche. Une formation en résidence, des bourses, des cours de courte durée de troisième cycle, de la formation continue et des conférences ont été offertes aux professionnels de la santé nationaux et internationaux, tandis que les technologies de pointe ont été utilisées pour faire progresser la pathologie et d’autres sciences.4 Notamment, une équipe de plus de 50 membres du personnel du dépôt a utilisé des analyses d’ADN et d’autres moyens pour identifier les restes retrouvés lors des attaques terroristes du 11 septembre 2001 contre le Pentagone et sur le site de l’accident de Shanksville, en Pennsylvanie — l’une des enquêtes médico-légales les plus complètes de l’histoire des États-Unis.4

La Loi sur le réalignement et la fermeture des bases (BRAC) de 1990 (PL 101-510) a officialisé un mécanisme visant à améliorer l’efficacité de l’armée en fermant et en consolidant les opérations. La recommandation de la Commission BRAC de 2005 appelait à la dissolution de l’AFIP — à l’exception du Musée national de la Santé et de la Médecine et du dépôt de tissus — et à la relocalisation de l’AFMES et du registre ADN.9 En réponse, le département de la Défense a entrepris une réévaluation de l’administration et de la portée de ses services de pathologie.

La dissolution de l’AFIP a soulevé des préoccupations dans les communautés du diagnostic clinique et de la pathologie de recherche qui étaient centrées sur la perte d’un accès facile à l’expertise du personnel.10 La Loi sur l’autorisation de la Défense nationale de 2008 (PL 110-181, §722) a créé le JPC pour absorber les collections du référentiel AFIP et poursuivre les services de consultation, d’éducation et de recherche.

La mission de consultation civile de l’AFIP a été interrompue en septembre 2010, et le CMP a assumé la responsabilité d’accepter les cas du Système de santé militaire et d’autres entités du gouvernement fédéral le 1er avril 2011. Le JPC est devenu pleinement opérationnel en septembre 2011.

VUE D’ENSEMBLE: LE DÉPÔT DU CENTRE DE PATHOLOGIE ARTICULAIRE

En 2011, le dépôt de tissus du JPC comprenait environ 7.4 millions d’entrées, ce qui en fait la plus grande collection de spécimens pathologiques humains au monde. Environ 3,2 millions d’adhésions font partie du Dépôt central (également appelé Collection centrale), qui est composé principalement de matériaux biologiques soumis à la consultation par des fournisseurs de soins médicaux militaires, gouvernementaux et civils depuis 1917. Les 4,2 millions de cas restants sont constitués de matériel provenant d’installations de traitement militaire qui ont fermé dans le cadre du processus BRAC. Ils diffèrent de la Collection centrale en ce qu’ils comprennent la gamme complète de données et de spécimens collectés au cours de la fourniture de soins médicaux de routine.

En tout, le référentiel comprend

• — 55 millions de diapositives en verre.

• — 31 millions de blocs de tissus incrustés de paraffine.

• — 500,000 à 700 000 échantillons de tissus humides.

• — 29 tests de microréseaux tissulaires, dont chacun peut contenir des centaines d’échantillons.

• — Images radiologiques numérisées.

• — Spécimens de pathologie vétérinaire.11

Les échantillons de tissus (blocs de tissus imprégnés de paraffine et tissus fixés au formol) constituent la majorité des matériaux utilisables pour la recherche médicale et la recherche en sciences fondamentales. Celles-ci ne se limitent pas aux maladies rares et rares, mais représentent plutôt certaines des plus grandes collections disponibles de spécimens de tissus par maladie dans le monde. Les adhésions comprennent non seulement des processus néoplasiques, mais également des échantillons non néoplasiques tels que des maladies infectieuses et tropicales.

Cependant, plusieurs problèmes liés à la collection JPC peuvent limiter son utilisation dans la recherche. Beaucoup d’entre eux sont caractéristiques de toutes les anciennes collections de biomatériaux et de collections qui ont été assemblées à des fins autres que la recherche.12,13

Les spécimens ont été collectés dans des conditions disparates et des protocoles différents, dont les détails sont rarement enregistrés au JPC. Bien qu’ils soient maintenant conservés dans des installations de stockage à température contrôlée, cela n’a été le cas que depuis le milieu des années 1980 et les spécimens plus âgés ont probablement été exposés à une chaleur et à une humidité élevées. Tous ces facteurs peuvent nuire à leur analyse à l’aide de certaines technologies. De plus, les données associées aux adhésions varient selon le spécimen et les heures supplémentaires. De nombreux échantillons ont des informations cliniques limitées et des informations de suivi très limitées ou inexistantes qui leur sont associées. Il peut donc être difficile d’effectuer des études plus vastes et plus générales des matériaux. Et, la grande majorité des échantillons ont été obtenus pour des soins cliniques et il n’y a pas de consentement spécifique enregistré pour leur utilisation dans la recherche. Ces questions devront être abordées à la lumière de l’évolution de l’environnement juridique et réglementaire impliquant des échantillons biologiques dans le cadre du processus d’ouverture plus large du référentiel JPC à l’accès des chercheurs.

Asterand, un fournisseur commercial de tissus humains et de biofluides, a été mandaté par l’Université des sciences de la santé des Services en uniforme en septembre 2007 pour évaluer l’exactitude et l’exhaustivité de ses bases de données et analyser l’état des spécimens. Leur rapport contient des détails supplémentaires sur la qualité des matériaux de la collection et leur aptitude à des fins de recherche futures.6

UTILISATIONS ANTÉRIEURES DU BIORÉPOSITEUR DU CENTRE DE PATHOLOGIE ARTICULAIRE

L’une des principales raisons avancées pour préserver le biorépositeur du JPC est que les spécimens de cette collection jouent un rôle déterminant dans la résolution des problèmes de santé publique.14 L’exemple le plus marquant de cette situation consiste à utiliser des échantillons de tissus dans le dépôt pour séquencer le virus de la grippe de 1918, qui a tué plus de 40 millions de personnes dans le monde. Cette recherche était d’une grande importance en ce sens qu’elle pourrait fournir des indices pour éviter ou atténuer de futures pandémies de grippe. En 1995, une équipe de recherche dirigée par Jeffery Taubenberger, chef de la Division de pathologie moléculaire de l’AFIP, a utilisé une technologie permettant d’extraire des fragments d’ARN de tissus fixés au formol et incorporés à la paraffine pour séquencer le virus de la grippe de 1918.15 Les chercheurs ont examiné plus de 100 cas d’autopsie de la pandémie stockés dans le biorépositaire AFIP et ont trouvé 1 cas qui s’est révélé positif pour la présence d’ARN de la grippe. À partir de cet échantillon, ils ont séquencé 4 segments de gènes, ce qui a révélé que l’agent pathogène était un virus de la grippe A H1N1. On craignait qu’il n’y ait pas assez de matériel pour séquencer le génome entier. Heureusement, un autre scientifique, Johan Hultin, a fourni à l’institut un échantillon de poumon infecté provenant d’une victime de la grippe de 1918 à Brevig Mission, en Alaska, qu’il a exhumé.16 Les chercheurs ont comparé les séquences d’un segment de gène des deux échantillons avec la séquence d’un troisième échantillon de grippe de 1918, qui a été trouvé dans le biorépositaire AFIP après une deuxième série de dépistage en 1997, et ont découvert que les trois étaient presque identiques. Les chercheurs ont décidé de séquencer le reste du génome en utilisant l’échantillon contenant le plus de matériel, le cas de l’Alaska. En fin de compte, des échantillons de tissus provenant du dépôt AFIP ont joué un rôle déterminant dans le séquençage de 4 des 11 segments de gènes du virus de la grippe de 1918. En 2008, l’équipe de Taubenberger a suivi son étude en examinant 58 cas de pandémie de grippe de 1918 dans le référentiel AFIP et des « données épidémiologiques, pathologiques et microbiologiques provenant de rapports publiés pour 8 398 examens post-mortem portant sur cette question » pour déterminer que la principale cause de décès due à la pandémie était une pneumonie bactérienne secondaire.17 Les données sont également en corrélation avec les résultats des pandémies de grippe de 1957 et de 1968 et aideront à planifier les pandémies futures.

Les spécimens du biorépositaire AFIP ont également été importants pour d’autres découvertes tout au long de son histoire. Le LTC de l’Armée américaine Joseph Woodward a été le premier pathologiste de l’institut, qui s’appelait alors le Musée médical de l’Armée. En 1862, il produit des coupes de tissus à partir d’autopsies de victimes de la guerre civile souffrant de diarrhée chronique. Woodward a utilisé ces sections pour révolutionner le domaine de l’histologie aux États—Unis en établissant l’utilisation de colorants synthétiques à l’aniline pour colorer des parties particulières des tissus – une pratique qui avait été développée indépendamment 2 ans plus tôt en Allemagne mais qui n’avait pas encore atteint les États-Unis.18,19

Quelque 100 ans plus tard, lorsque les chercheurs ont examiné des cas biorépositoires d’enfants atteints du syndrome de Reye, ils ont découvert que le syndrome était lié à l’utilisation de salicylate (aspirine) pour traiter la varicelle et les infections des voies respiratoires supérieures.20 Après cette découverte, la Food and Drug Administration a émis un avertissement concernant l’utilisation de l’aspirine chez les enfants et les nourrissons atteints de grippe ou de varicelle, et l’avertissement est corrélé à une diminution de la survenue du syndrome de Reye.

Les chercheurs de l’AFIP ont examiné et pratiqué des autopsies de 2003 à 2005 sur des marines américains morts en Irak et en Afghanistan. Les données obtenues ont eu une influence sur la protection et le traitement de nos troupes. Par exemple, les chercheurs ont déterminé qu’une armure protégeant l’épaule, le dos, la poitrine et le côté peut prévenir la plupart des blessures mortelles21,22; cela a abouti au développement de gilets pare-balles plus efficaces pour le personnel militaire par le DoD.23 Analyses corporelles ont révélé que les aiguilles et les tubes insérés dans les membres du service souffrant d’un poumon effondré étaient trop petits pour environ la moitié du personnel militaire. Cette découverte a conduit le DoD à passer à des tubes plus épais pour traiter les poumons effondrés.23,24 Enfin, des spécimens qui ont été archivés à l’AFIP ont été utilisés pour décrire des maladies rares, telles que la papillomatose25 et l’hibernome26, afin qu’elles puissent être diagnostiquées plus facilement.

Un historique de la biorépositoire4 de 2011 comprend un certain nombre d’exemples supplémentaires de la façon dont ses actifs ont été utilisés pour améliorer la santé des membres des forces armées et du grand public.

LES RECOMMANDATIONS DE L’INSTITUTE OF MEDICINE CONCERNANT L’UTILISATION DU DÉPÔT DE TISSUS DE LA JPC

Alors que la transition de l’AFIP à la JPC se déroulait en 2010, le DoD a demandé à l’Institute of Medicine (IOM) de convoquer un comité d’experts pour donner des conseils sur plusieurs questions liées au fonctionnement du biorépositaire et à la gestion de sa collection. Les questions posées dans son énoncé de mission étaient axées sur des questions liées à l’utilisation future appropriée des spécimens en consultation, en éducation et en recherche. En réponse, l’OIM a convoqué un comité d’experts, dont la liste figure dans les remerciements, pour répondre à ces questions. Il a produit le rapport de 2011 « Utilisations futures du Biorepository du Centre de pathologie interarmées du Département de la Défense »1 dont des parties substantielles de cet article sont extraites ou adaptées.

Le rapport du comité de l’OIM a conclu que le fait de permettre un large accès aux documents du dépôt JPC favorise le bien public grâce à l’avancement des connaissances médicales et scientifiques. Il profite également au DoD en favorisant l’élaboration d’informations sur les déterminants de la maladie et de la bonne santé chez les militaires et les anciens combattants. Il a cependant identifié des défis importants liés à la transformation du dépôt en une ressource de matériaux de recherche biospécifiques.

Le rapport abordait deux grands thèmes: les considérations opérationnelles et le paysage éthique, juridique et réglementaire concernant l’utilisation des matériaux. Comme nous l’avons mentionné ci-dessus, l’incertitude quant à l’utilité de certains des échantillons biologiques de la collection et des données associées à des fins de recherche constitue un problème majeur. Le comité a formulé des recommandations sur des protocoles pour guider les décisions du CMP sur le moment où il faut conserver du matériel potentiellement utile et quand il faut éliminer des spécimens qui n’ont ni une utilisation clinique ni une valeur unique en matière de recherche ou d’éducation. Ils ont également formulé des suggestions sur les pratiques exemplaires, les procédures et les mesures de protection visant à faciliter une large utilisation du dépôt de tissus.

Le rapport contient également une discussion approfondie et des recommandations concernant l’ensemble complexe de considérations qui entrent en ligne de compte pour déterminer si et quand les échantillons prélevés à des fins cliniques peuvent être utilisés pour la recherche. Il a fourni des conseils au Comité mixte sur l’élaboration de politiques et de processus qui non seulement font preuve de transparence et de respect pour les sujets dont ils détiennent les spécimens, mais sont suffisamment souples pour s’adapter à l’évolution des exigences réglementaires et juridiques et à l’évolution des normes éthiques en matière de confidentialité et de sécurité de l’information.

Le problème de seuil auquel le CPC doit faire face pour faciliter l’utilisation du référentiel est l’incertitude quant à l’utilité de sa collection de biospécimens. Les variations dans la manipulation préanalytique des échantillons, dans la préparation et la fixation des échantillons, dans la manipulation et le stockage postfixation et dans la documentation d’accompagnement affectent grandement leur aptitude à certaines formes d’analyse. Cela ne veut pas dire que de tels spécimens manquent de valeur mais cela indique que les opérateurs d’un tel dépôt doivent être circonspects dans leurs attentes et leurs représentations. Les progrès de la technologie modifieront sans aucun doute les critères permettant de déterminer si des spécimens particuliers sont adaptés à leur usage d’une manière qui pourrait en rendre moins ou plus utiles.

En tant que l’une des seules sources de spécimens de tissus pour des maladies rares et rares et en tant que plus grande collection de spécimens par cohortes de maladies au monde, le CMP a non seulement une occasion unique de répondre à des questions clés concernant les problèmes de santé dans les populations militaires et d’anciens combattants, mais aussi des opportunités de soutenir la communauté de la recherche médicale dans son ensemble. Le centre reconnaît que l’utilisation du référentiel dans la recherche nécessite une approche organisée qui encourage les partenariats et relève les défis importants décrits dans le rapport de l’OIM. Le CMP élabore actuellement son concept d’exploitation à l’aide des recommandations de l’OIM et s’attend à ce que le dépôt soit prêt à être utilisé pour la recherche d’ici l’exercice 2016.

REMERCIEMENTS

Des parties substantielles de cet article sont extraites ou adaptées du rapport 2012 de l’Institute of Medicine sur les utilisations futures du Biorepository du Centre de pathologie articulaire du Département de la Défense. Ce rapport a été rédigé par le Comité d’Examen de l’Utilisation Appropriée du Dépôt Tissulaire de l’AFIP Après Son Transfert au Centre de Pathologie Articulaire: James Childress (Président), Alexander Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba et Susan Wolf.