Les puces à ADN ont montré que le kératoacanthome actinique et le carcinome épidermoïde cutané sont des entités distinctes avec des signatures moléculaires uniques (Figure 2). Notre étude a identifié des gènes exprimés de manière différentielle et des voies moléculaires enrichies lorsque le kératoacanthome est comparé au carcinome épidermoïde et à la peau normale, établissant une base solide pour leur séparation au niveau moléculaire. Nos données ont montré 1449 gènes exprimés de manière différentielle entre le kératoacanthome et le carcinome épidermoïde (> 5 FC: P < 0,01). Le grand nombre de gènes exprimés de manière différentielle suggère que le kératoacanthome n’est pas seulement une lésion distincte, mais qu’il est également très différent du carcinome épidermoïde sur le plan moléculaire. Notre précédente étude au microarray de la lésion précurseur étroitement apparentée, la kératose actinique8, n’a montré que neuf gènes exprimés de manière différentielle à partir d’un carcinome épidermoïde (> 2 FC: P < 0,05). D’autres entités qui sont moléculaires distinctes du carcinome épidermoïde comprennent la peau normale8 et l’hyperplasie pseudoépithéliomateuse: 9 382 et 703 gènes exprimés de manière différentielle, respectivement (> 2 FC: P < 0,05) dans nos études antérieures sur les puces.
D’autres études ont également montré que le kératoacanthome et le carcinome épidermoïde sont moléculaires distincts. L’une des premières études moléculaires utilisant la perte d’hétérozygotie a montré de multiples différences entre le kératoacanthome et le carcinome épidermoïde.11, 12 La fréquence de perte d’hétérozygotie pour les kératoacanthomes était faible avec des pertes isolées à 9p, 9q et 10q. Ces résultats contrastaient avec le carcinome épidermoïde où la perte d’hétérozygotie était fréquente sur les bras chromosomiques 3p, 9p, 9q, 13q, 17p et 17q. 11, 12 Des études plus récentes de CGH en réseau ont montré des différences significatives entre le kératoacanthome et le carcinome épidermoïde dans la distribution du nombre de clones aberrants et des aberrations récurrentes entre les kératoacanthomes et les carcinomes épidermoïdes. eux.13, 14 Li et al14 ont montré des aberrations récurrentes dans les kératoacanthomes sur les chromosomes 17, 19, 20 et X dans environ un tiers des cas. Des aberrations récurrentes dans les carcinomes épidermoïdes ont été trouvées dans 40% des carcinomes épidermoïdes sur les chromosomes 7, 8, 10, 13, 17, et X, avec des pertes sur certaines régions de 17p et 17q récurrentes dans 50% des échantillons. De plus, un POISSON étudié récemment a montré que les aberrations du nombre de copies des gènes EGFR et MYC étaient plus fréquentes dans le carcinome épidermoïde que le kératoacanthome.15
Il y a eu beaucoup de débats quant à savoir si le kératoacanthome est une lésion réactive / hyperplasique ou néoplasique. Afin de mieux comprendre la pathogenèse du kératoacanthome, nous nous sommes concentrés sur les fonctions biologiques moléculaires altérées et les voies canoniques en comparant le kératoacanthome à une peau normale, et les résultats suggèrent que le kératoacanthome est néoplasique. Deux des trois principales voies canoniques: les mécanismes moléculaires du cancer et la signalisation des intégrines sont bien connus pour être impliqués dans la néoplasie.8 Nous avons déjà examiné la voie de signalisation de l’intégrine et son rôle supposé dans la carcinogenèse du carcinome épidermoïde.8 Quatre des cinq voies biologiques moléculaires les plus importantes dérégulées dans le kératoacanthome sont liées à la tumorigénèse et comprennent le développement cellulaire, la croissance et la différenciation cellulaires, le cycle cellulaire et le mouvement cellulaire. En complément du kératoacanthome en tant que lésion néoplasique, les études moléculaires précédemment discutées ont montré des aberrations moléculaires, y compris une perte d’hétérozygotie et des aberrations du nombre de copies par CGH qui seraient attendues dans une lésion néoplasique.11, 12, 13, 14 Ces résultats moléculaires seraient inhabituels dans un processus réactif ou hyperplasique.
Certains des gènes les plus régulés dans la comparaison du kératoacanthome avec une peau normale sont impliqués dans la néoplasie et comprennent MALAT-1, S100A8 et EHF (FCs = 216,93, 156,65 et 69,28). MALAT-1 est un ARN long non codant qui est censé induire la migration et la croissance tumorales éventuellement par la modulation de la caspase-3, -8, Bax, Bcl-2 et Bcl-xL.16 Sa surexpression s’est avérée significativement associée à des métastases et à un mauvais pronostic dans les carcinomes colorectaux, pulmonaires non cellulaires, prostatiques, pancréatiques et cervicaux.16, 17, 18 L’EHF fait partie de la famille des facteurs de transcriptions ETS qui participent à diverses fonctions cellulaires, notamment le développement, la différenciation, la prolifération, l’apoptose, la migration, le remodelage tissulaire, l’invasion et l’angiogenèse.19 Fusions de gènes ETS avec d’autres cibles ont été décrites dans le sarcome d’Ewing, la leucémie myélomonocytaire chronique et le carcinome de la prostate.20 EHF s’est avéré être régulé de manière différentielle dans les carcinomes de la prostate, de l’ovaire séreux et du sein.19, 20, 21 S100A8 est une protéine de liaison au calcium qui a également été régulée à la hausse dans notre étude comparant le carcinome épidermoïde à l’hyperplasie pseudoépithéliomateuse et le carcinome épidermoïde à la peau normale.8, 9 Il est impliqué dans la régulation de divers processus cellulaires et son rôle dans la tumorigenèse a été précédemment discuté.9
Beaucoup pensent que les kératoacanthomes sont des néoplasmes régressifs bénins. Il a été émis l’hypothèse que ces lésions peuvent être dérivées du follicule et subir une apoptose semblable à une involution catagène du follicule pileux.1, 2, 5, 6, 7 Nos données confirment cette hypothèse en montrant une régulation positive importante de la voie de la mort cellulaire/ apoptose biologique moléculaire et de la voie canonique de signalisation de l’endocytose médiée par la clathrine en comparant le kératoacanthome à une peau normale (tableau 3). Plusieurs des gènes à expression différentielle les plus régulés (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 et ARHGEF12) seraient impliqués dans la mort cellulaire / l’apoptose. La régulation à la hausse de ces voies peut expliquer le comportement bénin du kératoacanthome.
Plusieurs études immunohistochimiques ont également montré que l’apoptose joue un rôle dans la régression du kératoacanthome. Une étude a distingué le kératoacanthome du carcinome épidermoïde en montrant que le kératoacanthome exprimait des marqueurs associés à l’initiation (le récepteur cytolytique P2X7) et aux phases d’achèvement de (TUNEL) de l’apoptose.22 Autres ont montré que le kératoacanthome exprime fortement les protéines bax et bak, considérées comme essentielles à l’exécution de l’apoptose.23 Une autre étude portant sur les kératoacanthomes a montré une expression plus faible de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL qui est compatible avec un rôle possible de l’apoptose dans la régression des kératoacanthomes.Le 24 BCL-2 est un proto-oncogène impliqué dans la protection des cellules contre l’apoptose et il a été démontré que son expression diminuait dans la régression des kératoacanthomes.23, 25
Nous émettons l’hypothèse que l’enrichissement important de la voie de signalisation de l’endocytose médiée par la clathrine peut être dû à une apoptose médiée par le granzyme. Les cellules T cytotoxiques et les cellules tueuses naturelles utilisent des protéines effectrices lytiques de perforine et de granzymes pour éliminer les cellules cibles. Il a été démontré que les lymphocytes T cytotoxiques jouent un rôle important dans la régression du kératoacanthome.26 Thiery et coll.27 a montré que la perforine libérée par les lymphocytes T cytotoxiques active l’endocytose dépendante de la clathrine et de la dynamine pour faciliter l’internalisation de la perforine et du granzyme par les cellules cibles après leur libération. Il s’agit de la première étape critique initiant l’apoptose des cellules cibles et peut expliquer la régulation à la hausse de la signalisation de l’endocytose médiée par la clathrine.
Le modèle d’apoptose médié par le granzyme peut également expliquer la régulation ascendante importante des protéines de liaison au calcium CALM1 (FC = 73,16). CALM1 code pour la calmoduline qui est un membre de la famille des protéines de liaison au calcium EF-hand. Il code pour une protéine de liaison au calcium qui est l’une des quatre sous-unités de la phosphorylase kinase. Dans le modèle d’apoptose médiée par le granzyme, l’action de la perforine crée des pores dans la membrane plasmique de la cellule cible, laissant transitoirement entrer le Ca2 dans la cellule. L’afflux de Ca2 entraîne une réponse de réparation de la membrane blessée, où les lysosomes et les endosomes fusionnent avec la membrane plasmique pour refermer la membrane endommagée. Cette réponse protège les cellules cibles de la nécrose et leur permet de subir le processus plus lent et dépendant de l’ATP de l’apoptose médiée par le granzyme.27 La calmoduline est une protéine se liant au calcium qui peut jouer un rôle dans cette réponse. Une augmentation du calcium intracellulaire associée à une apoptose médiée par le Saf associée à la calmoduline a été mise en évidence dans la lignée de cellules B humaines FMO, les cellules de Jerkat, les ostéoclastes et les cellules de cholangiocarcinome.28
Le rôle de S100A8 dans la tumorigenèse a déjà été discuté. Cependant, S100A8 à travers un complexe avec S100A9 a également été montré pour avoir un rôle dans l’apoptose tumorale dans les lignées de cellules de lymphome de souris et de leucémie humaine, les lignées de cellules de carcinome cervical et les lignées de cellules de carcinome du côlon.29, 30, 31 Il a été démontré que le complexe S100A8/A9 induit des effets inhibiteurs sur la prolifération et le caractère invasif des cellules tumorales30 par exclusion du zinc des cellules cibles et par liaison aux récepteurs de surface des cellules cibles.31
Nous pensons que le kératoacanthome est une entité distincte, distincte du carcinome épidermoïde. Nous et d’autres avons montré que le kératoacanthome et le carcinome épidermoïde ont des signatures moléculaires uniques.11, 12, 13, 14 De plus, il existe une prépondérance de preuves que le kératoacanthome et le carcinome épidermoïde présentent des caractéristiques clinicopathologiques distinctes.1, 2, 5, 6, 7 Les gènes exprimés de manière différentielle et les voies biologiques moléculaires enrichies qui séparent le kératoacanthome de la peau normale suggèrent que le kératoacanthome est un néoplasme qui peut régresser en raison d’une régulation positive de la voie de mort cellulaire / apoptose. De plus, nous pensons que les kératoacanthomes actiniques doivent être traités de manière conservatrice et espérons que nos résultats aideront à prévenir les traitements radicaux, y compris l’excision large, la radiothérapie et la dissection du cou pour ce néoplasme épidermoïde involuant bénin.
