Le rôle de klotho dans la maladie rénale chronique

La famille et la structure de klotho

Les membres de la famille Klotho comprennent des gènes α-, β- et γ-klotho en fonction de leurs séquences primaires prédites. β- et γ-klotho ont été découverts sur la base de leur homologie avec α-klotho, et ils partagent tous une protéine transmembranaire à passage unique. le β-Klotho est principalement exprimé dans le foie, mais se trouve également dans les reins, les intestins et la rate et médie l’activité des membres de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), tels que les FGF-19 et -21. γ-Klotho est exprimé dans le rein et la peau et a des fonctions non définies. Dans cette revue, nous nous concentrons uniquement sur α-klotho; le terme klotho dans les paragraphes suivants fait référence à α-klotho.

α-Klotho est composé de cinq exons qui correspondent à 1 012 acides aminés dans la protéine humaine et à 1 014 acides aminés dans la protéine de souris (Fig. 1 bis). La protéine est constituée d’un grand domaine extracellulaire, comprenant 980 résidus N-terminaux suivis d’un domaine transmembranaire de 21 acides aminés et d’un petit domaine de 11 résidus correspondant à l’extrémité C intracellulaire. Le domaine extracellulaire du klotho membranaire est constitué de deux séquences répétées de 440 acides aminés appelées Kl1 et Kl2, qui sont générées par épissage de transcription pleine longueur et peuvent être clivées par les métalloprotéinases ADAM-10 et ADAM-17 et libérées dans la circulation sous forme de klotho soluble (klotho clivé) (Fig. 1b). De plus, un transcrit d’ARNm de klotho épissé alternativement a été émis pour coder une protéine klotho sécrétée, ce qui équivaudrait au domaine Kl1, mais cette protéine putative n’a pas été identifiée et n’a pas été détectée dans le sérum humain jusqu’à présent; elle n’a été observée que dans des systèmes in vitro. De plus, une étude récente a montré que cet ARNm klotho alternatif était dégradé par une désintégration de l’ARNm non-logique (NMD), ce qui n’a finalement entraîné aucune traduction de protéine active. Le klotho soluble est la principale forme fonctionnelle de la circulation et est détecté dans le sang, l’urine et le liquide céphalo-rachidien, exerçant sa fonction en agissant comme une hormone. En outre, une autre forme fonctionnelle de klotho se produit, appelée klotho lié à la membrane, qui est principalement impliquée dans la signalisation des récepteurs FGF.

La structure du gène et de la protéine klotho. a La structure des gènes klotho de l’homme et de la souris. b La structure de la protéine klotho. Les protéines klotho solubles sont générées par épissage de transcription sur toute la longueur au niveau des sites de coupe α et β indiqués, comprenant l’ensemble du domaine extracellulaire, ou au niveau des domaines Kl1 ou Kl2 uniques

La fonction et les implications physiopathologiques de klotho dans la MRC

Co-récepteur de FGF23

FGF23 appartient à la famille des FGF. De nombreuses études ont montré que le FGF23 augmente non seulement l’excrétion urinaire du phosphate, mais supprime également indirectement l’absorption intestinale du phosphate en régulant la production de 1α, 25-dihydroxyvitamine D3 (1,25 (OH) 2D). Le FGF23 transduit les signaux en se liant à ses récepteurs pour phosphoryler les molécules de signalisation en aval. Il existe quatre récepteurs FGF différents (FGFR), FGFR1-4; ces protéines sont des récepteurs de la tyrosine kinase et ont une affinité élevée ou faible pour les FGF. En raison de leur absence de domaine de liaison au sulfate d’héparane, le FGF23 nécessite un klotho pleine longueur pour convertir le FGFR canonique en un récepteur spécifique de haute affinité pour fonctionner dans les tissus cibles. Récemment, des recherches ont montré que dans le complexe constitué du domaine extracellulaire versé de klotho, du domaine de liaison au ligand FGFR1c et de FGF23, klotho attache simultanément FGFR1c par son domaine D3 et FGF23 par sa queue C-terminale, ce qui entraîne une proximité FGF23-FGFR1c et confère une stabilité. Ainsi, klotho est un co-récepteur essentiel pour la liaison du FGF23 à ses récepteurs.

Dans les tubules rénaux proximaux, la FGF23 transmise par le sang se lie aux complexes FGFR-klotho et active directement les signaux de kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) 1/2 et de kinase régulée par le sérum /les glucocorticoïdes (SGK)-1. Par la suite, SGK-1 phosphoryle le cofacteur régulateur d’échange Na + / H + (NHERF)-1 pour réguler à la baisse l’expression membranaire du cotransporteur clé du phosphate de sodium NaPi-2a, conduisant ainsi à une augmentation de l’excrétion urinaire de phosphate. La perte d’expression du klotho lié à la membrane limite la transduction du signal stimulé par le FGF23 à travers les complexes FGFR-klotho. Il a été montré qu’une délétion spécifique de klotho dans les tubules rénaux proximaux ne pouvait pas augmenter l’excrétion rénale de phosphate in vivo, suggérant que l’effet du FGF23 sur l’excrétion de phosphate est limité par un déficit en klotho tubulaire proximal. De plus, le FGF23 supprime l’expression rénale de la 1α-hydroxylase, qui est l’enzyme clé responsable de la production de 1,25 (OH) 2D, par un mécanisme de signalisation klotho-dépendant dans les tubules rénaux proximaux. De plus, le klotho soluble régule directement l’excrétion du phosphore dans le rein et participe à l’homéostasie minérale systémique en régulant l’activité de la 1α-hydroxylase et la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne (PTH) et de la FGF23. Ces résultats suggèrent que la carence en klotho limite sa régulation de la production de FGF23 et que l’hyperphosphatémie reste le principal régulateur de la sécrétion de FGF23 dans l’IRC. L’effet de FGF23 sur le phosphate et le 1,25 (OH) 2D est impliqué dans FGFR1, FGFR3 et FGFR4, en particulier FGFR1. De plus, il a été identifié que, comme pour les paramètres minéraux, le FGF23 et le phosphate sont augmentés, tandis que le klotho et le 1,25 (OH) 2D sont diminués en CKD, en particulier aux stades précoces, à l’exception du phosphate sérique. Ces changements dans les paramètres minéraux jouent un rôle central dans la physiopathologie de l’IRC. Notamment, chaque perturbation des paramètres minéraux peut être pathogène seule ou peut conduire et exagérer la perturbation des autres paramètres.

Il a été précédemment rapporté que le klotho soluble est un régulateur du potentiel récepteur transitoire des canaux calciques épithéliaux vannilloïde-5 (TRPV5), une glycoprotéine essentielle à l’entrée du calcium dans les cellules épithéliales rénales transporteuses de calcium. On pense que la régulation du TRPV5 par klotho fonctionne comme suit: le klotho soluble hydrolyse spécifiquement les résidus de sucre des chaînes glycaniques sur le TRPV5, qui à son tour stabilise le TRPV5 dans la membrane par interaction des résidus de sucre avec la galectine extracellulaire. Cependant, le processus de sécrétion cellulaire de klotho n’est pas clair. Récemment, une diminution de la réabsorption rénale du calcium et une abondance membranaire rénale de TRPV5 ont été observées chez les souris klotho-knockout, similaire à la découverte chez les souris FGF23-knockout, mais klotho ne se co-localise pas avec TRPV5 et n’est pas régulée par FGF23. Plutôt, Andrukhova O et al. a soutenu l’idée que l’abondance membranaire apicale de TRPV5 dans les tubules distaux rénaux et la réabsorption rénale du calcium sont régulées par FGF23 en liant les complexes FGFR-klotho. Sur la base de ces résultats, on peut affirmer que le FGF23 fonctionne en se liant aux complexes FGFR-klotho, modulant ainsi directement la réabsorption du calcium dans les tubules rénaux distaux. En revanche, l’hypocalcémie (carence en calcium) réduit les concentrations circulantes de FGF23. Cette diminution du FGF23 pourrait être une réponse qui évite une réduction ultérieure du calcitriol, qui pourrait exacerber l’hypocalcémie. De plus, Andrukhova O et coll. nous avons constaté que le FGF23 régule directement la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux distaux par un mécanisme de signalisation impliquant les complexes FGFR-klotho et l’activation des cascades de signaux ERK1 / 2, SGK1 et avec-no-lysine kinase 4 (WNK4), suggérant que le FGF23 est également un régulateur clé de la réabsorption rénale du sodium et du volume plasmatique. Cela peut expliquer l’association du FGF23 avec un risque cardiovasculaire chez les patients atteints d’IRC. En raison de la méconnaissance du calcium et du sodium dans les maladies rénales, le nouveau lien entre le FGF23 et le métabolisme de ces ions peut avoir des implications physiopathologiques majeures dans l’IRC.

De manière notable, les récepteurs membranaires du klotho soluble n’ont pas été identifiés auparavant. Une étude récente a révélé que l’α2-3-sialyllactose, présent dans le glycane des monosialogangliosides, est un récepteur du klotho soluble. Le klotho soluble se lie aux radeaux lipidiques enrichis en gangliosides pour réguler la signalisation du PI3K. En outre, une autre étude a identifié les résidus de protéines clés dans le domaine Kl1 qui sont probablement impliqués dans la liaison à l’α2-3-sialyllactose, qui régule à la baisse les canaux TRPC6 et protège contre l’hypertrophie cardiaque induite par le stress. Ces résultats fournissent une nouvelle idée que le ciblage des acides sialiques peut être un mécanisme général sous-jacent aux actions pléiotropes du klotho soluble.

Anti-inflammatoire

L’inflammation est multifactorielle dans l’IRC, et cette maladie est considérée comme un exemple prototype de maladie inflammatoire et de vieillissement prématuré. De nombreux facteurs pro-inflammatoires augmentent progressivement dans l’IRC à mesure que la fonction rénale échoue, notamment l’interleukine (IL)-6, la fœtuine sérique-A et le facteur de nécrose tumorale (TNF). Le facteur nucléaire kB (NF-kB) contrôle de nombreux processus cellulaires, tels que les réponses antiapoptotiques, le stress oxydatif et surtout les réponses inflammatoires. Dans des situations normales, NF-kB est situé dans le cytoplasme sous une forme inactive, liée à ses protéines inhibitrices, appelées KB inhibitrices (IkB). En réponse à divers stimuli, tels que le TNF, deux résidus de sérine aux positions 32 et 36 dans la région N-terminale de l’IkB sont phosphorylés. Cette phosphorylation induit l’ubiquitination de l’IkB par le complexe ligase de l’ubiquitine E3-IkB, provoquant sa dégradation par le protéosome 26S, conduisant ainsi à la translocation de la NF-kB vers le noyau et à l’activation directe de la transcription génique en aval. Une plus grande activité de NF-kB augmente l’expression des médiateurs pro-inflammatoires, tels que les cytokines et les molécules d’adhésion. Plusieurs études ont montré que la NF-kB joue un rôle central dans la progression de l’inflammation rénale chronique, l’inhibition de la NF-kB réduisant les niveaux de plusieurs cytokines pro-inflammatoires et les lésions rénales.

Une étude a montré qu’il existe une relation bidirectionnelle entre klotho et NF-kB. D’une part, l’expression de klotho est régulée par un mécanisme dépendant de NF-kB. Une réduction du klotho dans le sang et l’urine a été observée chez l’homme. Dans un modèle murin de lésion rénale aiguë néphrotoxique (ICA), l’expression de klotho a également été réduite et le blocage de l’inducteur faible d’apoptose lié au TNF (TWEAK), membre de la superfamille du TNF, a pu rétablir les niveaux de klotho rénal et préserver la fonction rénale. De plus, l’inhibition de NF-kB empêche les diminutions médiées par le TWEAK des niveaux de klotho. Ainsi, les cytokines pro-inflammatoires, telles que TWEAK, régulent négativement l’expression de klotho par un mécanisme dépendant de NF-kB, et NF–kB est un contributeur clé à la régulation de l’expression de klotho.

D’autre part, klotho est un modulateur anti-inflammatoire qui régule négativement la NF-kB, entraînant par conséquent une diminution de la transduction génique pro-inflammatoire. Il a été rapporté que le TNF augmente les expressions de la protéine d’adhésion des cellules vasculaires 1 (VCAM-1) et de la molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1) dans les cellules endothéliales, tandis que klotho peut supprimer les augmentations induites par le TNF de l’expression d’ICAM-1 et de VCAM-1 en atténuant l’activité NF-kB. De plus, chez les souris mutées en klotho, l’addition exogène de klotho soluble ou la surexpression de klotho membraneux en culture tissulaire supprime l’activation de NF-kB et les cytokines inflammatoires médiées par NF-kB via un mécanisme impliquant la phosphorylation de la sérine (536) dans le domaine de transactivation de RelA. De même, un excès de klotho inhibe la voie PDLIM2 / NF-kB pour diminuer la production de TNF-α, IL-6 et IL-12 et améliorer la néphropathie induite par la cyclosporine A in vivo et in vitro. En outre, klotho peut supprimer l’expression de la protéine NADPH oxydase 2 (Nox2) et atténuer le stress oxydatif dans les cellules musculaires lisses aortiques du rat et peut également supprimer l’inflammation induite par le gène I (RIG-I) inductible par l’acide rétinoïque. Ainsi, klotho peut agir comme un modulateur anti-inflammatoire dans le rein.

Protection contre la calcification vasculaire et les troubles osseux minéraux

La calcification vasculaire (CV) apparaît tôt au cours de l’IRC mais devient beaucoup plus répandue à mesure que la fonction rénale se détériore, créant un fort risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients atteints d’IRC et d’IRT. La CV peut être classée en fonction du site vasculaire du dépôt minéral anormal, y compris la calcification intimale, la calcification médiale et la calcification valvulaire, qui sont toutes très répandues dans la population d’IRC. Il est maintenant clair que la CV est un processus pathologique régulé par les cellules qui implique de nombreux inhibiteurs et inducteurs. Dans des conditions normales, plusieurs inhibiteurs protègent contre la CV par sursaturation du calcium et du phosphate, tels que le pyrophosphate, la protéine matricielle Gla et la fétuine-A. Dans la population d’IRC, la fonction totale entre les inhibiteurs et les inducteurs est déséquilibrée, ce qui entraîne l’apparition de CV dans les parois des vaisseaux et les valves. Il existe de nombreux inducteurs de la CV dans l’IRC, notamment l’hypercalcémie, les cytokines inflammatoires et surtout le phosphate. Les données cliniques ont montré que la régulation à la hausse du phosphate sérique est l’un des nombreux facteurs de risque de CV dans la population d’IRC. De plus, une quantité croissante de recherches expérimentales a révélé le mécanisme de la CV induite par le phosphate, montrant que le PiT-1, cotransporteur de phosphate dans les cellules musculaires lisses vasculaires (SMC), est impliqué dans la pathogenèse et favorise la CV par induction de la transformation ostéochondrogénique et de l’apoptose des SMC et par régulation de la libération et de la stabilité des vésicules extracellulaires. Ces résultats suggèrent que le phosphate élevé est un inducteur principal de la CV.

Le niveau d’expression de klotho diminue chez les patients atteints d’IRC et de modèles animaux, et s’accompagne de troubles rénaux. Il a été rapporté que la carence en klotho provoque des niveaux circulants élevés de phosphate et une occurrence de CV chez les souris atteintes d’IRC. Inversement, la surexpression de klotho peut améliorer la phosphaturie, améliorer la fonction rénale et produire beaucoup moins de calcification in vivo, ainsi que supprimer l’absorption de Phosphate dépendante du sodium et la calcification induite par le phosphate des SMC vasculaires du rat. Zhang et coll. rapporté que la protéine klotho clivée atténue la différenciation des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse humaine induite par le phosphate en cellules de type ostéoblaste in vitro via l’inactivation de la voie de signalisation FGFR1 / ERK. De plus, la régulation de l’expression de klotho par l’inhibition de la signalisation de la rapamycine améliore également la CV et protège contre les maladies vasculaires dans l’IRC. Une autre étude a montré que l’Intermédine 1-53 atténue la CV chez les rats atteints d’IRC en régulant à la hausse l’expression de klotho liée à la membrane dans la paroi du vaisseau. Des études récentes ont confirmé que l’administration stable de klotho soluble peut réduire l’hyperphosphatémie chronique et la CV in vitro et in vivo, et que l’activation du récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes a amélioré l’expression de klotho pour inhiber la CV induite par le phosphate dans les SMC vasculaires. Ces résultats suggèrent que le déficit en klotho est étroitement associé à l’hyperphosphatémie et à la CV et que l’augmentation de l’activité klotho joue un rôle protecteur dans l’hyperphosphatémie et la CV dans l’IRC.

IRC – le trouble osseux minéral (MBD) est un trouble systémique nouvellement appelé qui commence tôt au stade 2 de l’IRC et se caractérise par une biochimie sérique anormale comprenant une hyperphosphatémie et une hypercalacémie, des troubles osseux et une CV. Les causes de la CV et de la mortalité cardiovasculaire associées à l’IRC sont en partie attribuées à l’IRC-MBD. Des études récentes démontrent que les facteurs impliqués dans les lésions et la réparation rénales et libérés dans la circulation contribuent à la pathogenèse de l’IRC-MBD ; ces facteurs comprennent les inhibiteurs du signal Wnt, le Dickkopf 1 et la sclérostine, ainsi que l’activine A et l’actrie. Les mécanismes pathogènes des composants de l’IRC-MBD comprennent la CV, la perte de klotho rénal, l’hyperphosphatémie, l’ostéodystrophie, la carence en vitamine D, l’augmentation de la FGF23, les maladies cardiovasculaires et l’hyperparathyroïdie. Dans cette revue, nous nous concentrons principalement sur les aspects liés à klotho. Comme décrit précédemment, l’expression de klotho est significativement diminuée dans l’IRC. Il a été rapporté que cette diminution de klotho est en partie liée à la signalisation de l’activine et de l’Actrie. De plus, l’activation de la signalisation de l’Actrie par l’utilisation d’un piège à ligands pour le récepteur stimule de manière significative les niveaux de klotho. La réduction de klotho qui en résulte limite sa régulation de la production de FGF23 et laisse l’hyperphosphatémie comme principal régulateur de la sécrétion de FGF23 dans l’IRC. Récemment, des chercheurs ont identifié que la perte de klotho est un événement clé dans les lésions rénales et osseuses chez les souris CKD-MBD, et la restauration endogène de klotho par inhibition de l’histone désacétylase atténue les complications osseuses associées à la CKD dans un modèle murin de CKD-MBD. De même, l’expression de klotho régulée par rhein par hyperméthylation du promoteur protège contre les lésions rénales et osseuses chez les souris atteintes d’IRC. Lorsque klotho est renversé par une interférence ARN, les effets protecteurs rénaux de rhein sont en grande partie abolis. Ces données suggèrent que la carence en klotho est étroitement associée au développement de l’IRC-MBD et que la restauration de klotho est bénéfique pour l’amélioration de la CV et de l’IRC-MBD.

Amélioration de la fibrose rénale

La dernière manifestation pathologique commune de nombreux cas d’IRC est la fibrose rénale. La fibrose rénale représente la cicatrisation infructueuse du tissu rénal après une blessure chronique et prolongée et se caractérise par une glomérulosclérose, une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle. La progression de l’IRC est mise en évidence par une perte des cellules rénales et leur remplacement par une matrice extracellulaire (ECM) dans les glomérules et l’interstitium. Les pathogénèses de la glomérulosclérose et de la fibrose tubulo-interstitielle sont extrêmement similaires. Essentiellement, les lésions rénales entraînent une cascade inflammatoire impliquant l’activation des macrophages et le recrutement des lymphocytes T, déclenchant une réponse immunitaire et provoquant une néphrite interstitielle. Ensuite, plusieurs types de cellules, y compris les macrophages, les cellules T et les cellules épithéliales tubulaires, répondent à ce processus inflammatoire pour produire des médiateurs profibrotiques, tels que le facteur de croissance transformant β (TGF-β). Sous l’influence des cytokines profibrotiques, les cellules épithéliales tubulaires lésées se dédifférencient et perdent leur polarité et leur fonction de transporteur, réorganisent leur cytosquelette en fibres de stress, perturbent la membrane basale tubulaire et migrent dans l’interstitium, où elles synthétisent des quantités croissantes d’ECM, conduisant finalement à une fibrose rénale.

De nombreuses études indiquent que le TGF-β est l’un des régulateurs profibrotiques les plus importants de la fibrose rénale dans l’IRC progressive et stimule l’accumulation de protéines matricielles pour induire l’ECM, inhibe la dégradation de la matrice et régule l’activation des myofibroblastes. Sur la base du rôle du TGF-β, de nombreuses approches thérapeutiques impliquant l’inhibition du TGF-β ont été testées dans des modèles expérimentaux d’IRC et des essais cliniques, tels que l’administration d’anticorps neutralisants anti-TGF-β et de petits ARN interférents ciblant le récepteur du TGF-β de type II, ce qui peut réduire les lésions rénales structurelles et diminuer la fibrose rénale dans l’IRC. Il a été rapporté que l’inhibition de klotho augmente l’expression du TGF-β1 chez les souris atteintes de fibrose rénale induite par une obstruction urétérale unilatérale (UUO), et que le TGF-β1 réduit l’expression du klotho dans les cellules épithéliales de culture rénale, suggérant que la diminution de l’expression du klotho améliore l’activité du TGF-β1 et que le déficit en klotho est non seulement une cause, mais également un résultat de la fibrose rénale dans l’IRC. En revanche, la protéine klotho soluble se lie directement au récepteur TGF-β de type II et inhibe la liaison du TGF-β1 aux récepteurs de surface cellulaire, inhibant ainsi la signalisation du TGF-β1 chez les souris atteintes de fibrose rénale induite par l’UUO. De plus, klotho diminue l’expression du marqueur épithélial et augmente l’expression du marqueur mésenchymateux pour supprimer la transition épithéliale-mésenchymateuse induite par le TGF-β1 dans les cellules épithéliales rénales. Ces résultats indiquent que klotho peut supprimer la fibrose rénale en inhibant l’activité du TGF-β1.

Une autre molécule profibrotique principale est nommée angiotensine II (Ang II); cette molécule module la fibrose par des effets directs sur la matrice et en régulant l’expression d’autres facteurs, tels que le TGF-β, le facteur de croissance du tissu conjonctif, l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1, le facteur de nécrose tumorale-α et le NF-ĸB. En outre, les données ont montré que les lésions rénales induites par l’Ang II inhibent l’expression de klotho, tandis que l’induction de l’expression du gène klotho atténue les lésions rénales induites par l’Ang II. En outre, il a été démontré que le klotho soluble inhibe la signalisation du Wnt et de l’IGF-1, ce qui peut favoriser la transition épithéliale-mésenchymateuse et l’activation des myofibroblastes. Des études récentes montrent également que la klotho exogène diminue la fibronectine induite par le glucose et l’hypertrophie cellulaire via la voie de signalisation de la kinase ERK1 / 2-p38 pour atténuer la néphropathie diabétique in vitro et que l’administration de la protéine klotho supprime la fibrose tubulo-interstitielle rénale et la fibrose rénale induite par l’UUO, au moins en partie, en contrôlant la signalisation du facteur de croissance 2 des fibroblastes basiques in vivo. Ces résultats soulèvent la possibilité que le klotho soluble puisse agir comme facteur de protection rénale contre la fibrose en inhibant de multiples voies de signalisation.

Utilisation potentielle de klotho dans la maladie rénale chronique humaine

Un biomarqueur potentiel pour l’IRC

L’IRC n’est pas facile à détecter au stade précoce de l’IRC et il est donc très difficile de poser un diagnostic précoce et précis. Et il n’y a pas de biomarqueurs qui peuvent être mesurés facilement, de manière sensible, fiable et spécialement, en corrélation avec la présence, le développement et les complications de l’IRC. Comme décrit précédemment, le déficit en klotho rénal est fortement associé aux troubles ioniques, à la CV, à l’inflammation, à la fibrose rénale et aux troubles osseux minéraux, qui sont toutes des caractéristiques de l’IRC. Il a été démontré que le klotho soluble dans la circulation commence à décliner tôt au stade 2 de l’IRC et que le klotho urinaire diminue peut-être encore plus tôt 1. De plus, les données montrent que la carence en klotho dans l’IRC peut améliorer la sénescence des cellules tubulaires et vasculaires rénales induite par le stress oxydatif et peut entraîner une fonction endothéliale défectueuse et une vasculogenèse altérée. Ensemble, ces résultats indiquent que la carence en klotho est étroitement corrélée au développement et à la progression de l’IRC et des complications extrarénales. Ainsi, la carence en klotho soluble semble avoir un potentiel diagnostique, servant de biomarqueur précoce et sensible de l’IRC.

De nombreux chercheurs ont étudié la possibilité d’utiliser klotho comme biomarqueur pour l’IRC. L’IRC-IRC est l’une des caractéristiques frappantes associées à la morbidité et à la mortalité élevées des événements cardiovasculaires dans l’IRC et l’IRC. Le métabolisme minéral anormal comprend des taux élevés de phosphate sérique, de FGF23 et de PTH, qui sont étroitement associés ou même induits par une carence en klotho. Des études cliniques chez des patients atteints d’IRC ont montré que le klotho soluble est inférieur à la normale (519 ± 183 versus 845 ± 330 pg/ mL, P <.0001) chez les patients rénaux, et le klotho soluble est positivement corrélé avec le calcium sérique et négativement corrélé avec le phosphate sérique, la PTH et le FGF23, suggérant que le klotho soluble pourrait refléter la résistance tubulaire qui en résulte au FGF23, qui pourrait être un marqueur précoce de la CKD-MBD. Récemment, une autre étude clinique a suggéré que le klotho soluble est significativement associé à la réabsorption du phosphate indépendamment du FGF-23, qui peut être un marqueur de la réabsorption du phosphate. Par conséquent, le klotho soluble semble être un marqueur des troubles du métabolisme des phosphates et des os dans l’IRC.

Le DFG, l’étalon-or pour évaluer la fonction rénale, est significativement diminué dans l’IRC. Des études cliniques et expérimentales ont montré que cette diminution significative du klotho dans les reins est positivement associée au DFG estimé (EGFR) dans les échantillons d’IRC. Plusieurs autres études ont confirmé la corrélation positive entre les taux de klotho (dans le sérum et l’urine) et l’EGFR chez les patients adultes atteints d’IRC. De plus, les taux sériques et urinaires de klotho sont associés indépendamment à l’EGFR chez les patients atteints d’IRC. Une autre étude a montré que les taux sériques de klotho sont progressivement plus bas avec l’avancement du stade de l’IRC, avec une diminution moyenne ajustée de 3,2 pg / mL pour chaque diminution de 1 mL / min / 1,73 m2 d’eGFR. De manière constante, une corrélation positive similaire entre les taux plasmatiques de klotho et d’EGFR a été mise en évidence chez les enfants atteints d’IRC. Ces résultats suggèrent que la diminution du klotho soluble peut refléter une diminution de l’EGFR chez les patients atteints d’IRC.

Cependant, certains chercheurs ont obtenu des résultats défavorables. Sarah Seiler et coll. a analysé une grande cohorte de 312 patients atteints d’IRC de stade 2 à 4 et a constaté que les taux plasmatiques de klotho n’étaient pas significativement associés à l’eGFR ou à d’autres paramètres du métabolisme du calcium-phosphate chez ces patients. De même, dans une étude d’observation prospective chez 444 patients atteints d’IRC de stade 2 à 4, les taux de klotho n’étaient pas significativement liés aux résultats cardiovasculaires. Ces résultats indiquent que les taux plasmatiques de klotho ne sont pas liés à la fonction rénale et ne prédisent pas de résultat indésirable chez les patients atteints d’IRC. Deux raisons peuvent expliquer ces données contradictoires. L’un est l’âge. Yamazaki et coll. a suggéré que les niveaux de klotho solubles sont corrélés avec l’âge, constatant que les niveaux de klotho sont plus élevés chez les enfants (âge moyen 7,1 ± 4,8 ans) que chez les adultes. Shimamura et coll. les taux de klotho ont également été significativement plus faibles chez les patients de stade 2 à 5 de l’IRC que chez les patients de stade 1 de l’IRC. De plus, cette conclusion était largement basée sur les données de quatre jeunes individus présentant un taux d’EGFR normal et des taux de klotho extrêmement élevés, alors que les taux de klotho chez les autres participants ne prédisaient pas l’issue défavorable de l’IRC. De plus, une étude clinique récente a révélé qu’un allèle du polymorphisme du gène klotho G-395A a une fréquence significativement plus élevée chez les enfants atteints d’IRC, suggérant que cet allèle mutant de klotho peut être utilisé comme marqueur de risque pour le développement de l’IRT et comme prédicteur de la MCV chez les enfants. Une autre raison peut être les différences dans la taille de l’échantillon. Les résultats obtenus à partir de certaines études avec de petites cohortes de patients atteints d’IRC étaient différents de ceux obtenus avec une grande cohorte. L’idée d’une baisse des taux de klotho avec une altération de la fonction rénale a encore été contestée par des études plus petites.

Bien que les résultats des relations entre les niveaux de klotho circulants et les résultats de l’IRC soient contradictoires, trois produits d’immunoessai commerciaux couramment utilisés pour mesurer le klotho soluble soluble sont disponibles auprès d’IBL (IBL International GmbH, Hambourg, Allemagne), Cusabio (Cusabio Biotech, Wuhan, Chine) et USCN (USCN Life Science Inc., Wuhan, Chine). Seul le kit IBL fournit des informations sur la spécificité des épitopes. Cependant, les chercheurs ont constaté que ces tests présentaient de mauvaises performances, y compris un manque de standardisation des unités dans les lectures, et les tests doivent être améliorés pour produire des résultats précis avant de pouvoir fournir des conclusions fiables.

Comme stratégie de traitement potentielle de l’IRC

Bien que les causes de l’IRC soient multifactorielles, le déficit en klotho est significativement associé au développement et à la progression de l’IRC et des complications extrarénales. De nombreuses études cliniques et animales ont suggéré que lorsque l’état de déficit en klotho dans l’IRC est sauvé, la fonction rénale, la lésion morphologique et les complications de l’IRC sont évidemment améliorées. Par exemple, l’administration de protéine klotho soluble a considérablement atténué la fibrose rénale induite par l’UUO et supprimé l’expression des marqueurs de fibrose et des gènes cibles TGF-β1, tels que Snail et Twist. De plus, klotho a relié l’intermédine 1-53 à la suppression de la CV chez les rats IRC, et la supplémentation en klotho a supprimé le système rénine-angiotensine pour améliorer la néphropathie à l’adriamycine. De plus, la protéine klotho semble supprimer la transition épithélio-mésenchymateuse en inhibant la signalisation TGF-β et Wnt. Par conséquent, le déficit en klotho peut non seulement être un intermédiaire pathogène dans l’accélération de la progression de l’IRC, mais peut également être un contributeur majeur à des complications chroniques, telles que l’IRC-MBD et les maladies cardiovasculaires dans l’IRC. Tout traitement qui rétablit le niveau de klotho par une supplémentation en klotho exogène et / ou la régulation de la production de klotho endogène pourrait constituer une nouvelle stratégie de traitement de l’IRC.

Plusieurs méthodes dépendent de divers mécanismes pour augmenter l’expression de klotho (tableau 1); il s’agit notamment de: (1) Déméthylation. La méthylation du promoteur du gène klotho réduit son activité de 30% à 40%, tandis que la déméthylation de l’ADN augmente l’expression de klotho de 1,5 à trois fois. (2) Désacétylation. Les données montrent que la régulation à la baisse de l’expression de klotho induite par le TNF et le TWEAK dans le rein et les lignées cellulaires rénales peut être émoussée par l’inhibition de l’histone désacétylase. (3) Drogues. Il a été démontré que plusieurs médicaments sur le marché régulaient l’expression de klotho in vivo et/ou in vitro, notamment des agonistes PPAR-γ, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type I, des dérivés actifs de la vitamine D et des intermédines. (4) Délivrance du gène Klotho. Il a été démontré que la livraison du gène Klotho par un transporteur viral améliore efficacement plusieurs phénotypes physiopathologiques chez des souris déficientes en klotho, empêchant ainsi la progression des lésions rénales chez les modèles de rats et améliorant la CV et la fonction endothéliale dans l’IRC. (5) Administration de protéine klotho soluble. L’augmentation des niveaux circulants de klotho par l’administration de la protéine klotho soluble, qui est le domaine extracellulaire clivé sur toute la longueur du klotho membranaire, est plus directe, plus sûre et une modalité plus facile pour restaurer la carence en klotho endocrinien. Des études animales ont montré que l’administration en bolus de protéine klotho soluble est un moyen sûr et efficace de protection contre les lésions rénales et de préservation de la fonction rénale.