6.1. Inhibiteurs de la SGLT2
La SGLT2 est très spécifique pour (plusieurs auteurs considèrent qu’elle ne se trouve que dans) les tubules proximaux du rein, par rapport à la SGLT1 ou à la GLUT2, c’est donc une cible privilégiée pour des interventions pharmacologiques rénales plus spécifiques. Ainsi, l’idée d’interférer avec l’activité du SGLT2 a attiré beaucoup d’attention.
L’inhibition du transporteur SGLT2 « réinitialise » le système de réabsorption en abaissant le seuil de glycosurie, entraînant la correction de l’hyperglycémie. La réduction de la glycémie peut améliorer la résistance à l’insuline dans les muscles en augmentant la signalisation de l’insuline, l’activité de la GLUT4 et de la glycogène synthase.
L’histoire des inhibiteurs de la SGLT2 commence en 1835 lorsque la phlorizine a été trouvée dans l’écorce des racines du pommier. De nombreuses années plus tard, il s’est avéré qu’il s’agissait d’un SGLT1 et d’un SGLT2 non spécifiques et qu’il pourrait augmenter la glucosurie, réduire la glycémie et normaliser la sensibilité à l’insuline dans un modèle animal pancréatectomisé de T2DM. Néanmoins, il ne pourrait pas devenir un traitement du diabète en raison de nombreux effets secondaires. Étant non sélectif et inhibant le SLGT1 à la bordure de la brosse intestinale, il peut causer de graves problèmes d’absorption du glucose alimentaire. L’inhibition de SGLT1 peut entraîner une malabsorption du glucose–galactose et provoquer une diarrhée, événements qui se produisent naturellement en cas de carence en SGLT1. De plus, dans l’intestin, la phlorizine est mal absorbée et est rapidement hydrolysée en phlorétine, une substance qui bloque le GLUT1, entraînant une perturbation de l’absorption du glucose dans plusieurs tissus. Des inhibiteurs hautement spécifiques du SGLT2 ont ensuite été développés afin de pallier certaines de ces lacunes.
Ellsworth et al ont découvert un groupe de glycosides de C-aryle qui comprend la dapagliflozine et la canagliflozine. Ils sont résistants à la dégradation produite par les enzymes β-glucosidases dans le tractus gastro-intestinal. De plus, la dapagliflozine présente une sensibilité très élevée à la SGLT2 par rapport à la SGLT1, bloquant la réabsorption rénale du glucose de près de 40 à 50%. En utilisant ce traitement, ils peuvent être excrétés jusqu’à 80-85 g de glucose par jour. Les essais cliniques évaluant le traitement par la dapagliflozine, en monothérapie ou en association avec la metformine ou avec l’insuline chez des sujets atteints de DT2 ont démontré son efficacité dans la réduction des taux de glucose et d’HbA1c. La pharmacocinétique et la biodisponibilité de la dapagliflozine ne sont pas influencées par un repas riche en graisses et il n’y a aucun rapport concernant des interactions avec plusieurs autres médicaments utilisés dans le traitement du T2DM.
Les essais chez l’homme analysant la canagliflozine sont plus limités que pour la dapagliflozine. Il a été indiqué que les deux médicaments ont des caractéristiques thérapeutiques similaires. La canagliflozine pourrait induire une importante diminution dose-dépendante du seuil moyen de glucose rénal à environ 60 mg/dl (3,33 mmol/l).
Il existe de nombreux autres inhibiteurs de la SGLT2, notamment la sergliflozine, la remogliflozine, l’ipraglifozine et l’empagliflozine. Certains d’entre eux, tels que l’ipraglifozine et l’empagliflozine, sont testés dans des essais de phase III et promettent de très bons résultats tandis que d’autres composés ont déçu dans les essais cliniques en raison d’effets secondaires possibles (sergliflozine) ou d’une sensibilité à l’hydrolyse par des enzymes β-glucosidases (sergliflozine et remogliflozine).
Comme déjà mentionné, les patients diagnostiqués avec la RFA ont souvent donné une excrétion urinaire de glucose plus élevée de près de 120 g par jour. On ne sait toujours pas pourquoi le traitement par les inhibiteurs de la SGLT2 ne peut pas atteindre les mêmes niveaux de glycosurie même lorsque les doses maximales sont utilisées. De plus, les souris SGLT2-null ne peuvent réabsorber que jusqu’à un tiers du glucose filtré, mais les sujets prenant de la dapagliflozine réabsorbent ~ 50% aux doses les plus élevées. De plus, l’inhibiteur non sélectif phlorizine bloque complètement la réabsorption. Une explication possible peut être que SGLT1 a un rôle plus important dans le rein qu’on ne l’imaginait auparavant. Certaines théories incluent la technologie des nucléotides antisens pour éliminer SGLT2 afin d’obtenir un degré plus élevé de blocage de la réabsorption du glucose que l’inhibition de SGLT2. Les données préliminaires chez les sujets humains atteints de T2DM avec insuffisance rénale modérée ou sévère indiquent que l’inhibition de la SGLT2 détermine proportionnellement moins de glycosurie que chez les sujets ayant une fonction rénale préservée. Ces résultats confirment qu’un faible DFG chez les sujets atteints de T2DM s’accompagne d’une perte comparable de la capacité d’absorption tubulaire qui représente la conséquence anticipée de la perte de néphron.
L’approche consistant à abaisser l’hyperglycémie dans le T2DM en bloquant la réabsorption du glucose présente de nombreux attraits. L’un d’eux est représenté par l’activité des inhibiteurs de la SGLT2 qui ne dépend pas de la fonction des cellules β pancréatiques, qui se détériore avec le temps. C’est la seule classe de médicaments qui présente ce mécanisme d’action. D’autres médicaments tels que les sécrétagogues de l’insuline et les sensibilisants à l’insuline (thiazolidinediones et metformine) dépendent de la sécrétion d’insuline. L’indépendance insulinique de leur action indique que le risque d’hypoglycémie est très faible.
En conséquence, le foie peut réagir à la glycosurie induite en augmentant la libération de glucose. Le mécanisme d’augmentation de l’excrétion hépatique de glucose n’est pas bien compris. La diminution relativement faible de la glycémie mais aussi des concentrations d’insuline après une glycosurie massive peut stimuler la libération endogène de glucose. D’autres mécanismes supplémentaires ne sont pas exclus. De plus, la production de glucose n’est généralement pas suffisamment diminuée pour atteindre et maintenir des valeurs de glucose normales chez les patients atteints de T2DM traités par des inhibiteurs de la SGLT2. L’adaptation du métabolisme du glucose à une glycosurie massive nécessite une investigation plus approfondie.
La diurèse osmotique accompagne la glycosurie. Il est généralement détecté une augmentation de la production d’urine avec une inhibition aiguë de SGLT2; tandis que l’administration chronique d’inhibiteurs de SGLT2 s’accompagne d’un excès de volume d’urine de 200 à 600 ml par jour. En conséquence, des augmentations de l’hématocrite sont notées mais elles sont modérées et les signes cliniques de déplétion volumique, tels que tachycardie et hypotension orthostatique, sont rarement rencontrés.
Les inhibiteurs de la SGLT2 déterminent le blocage de la réabsorption du glucose et du sodium et la natriurésie se produit également. Les changements dans la concentration sérique de sodium ne sont pas fréquents avec l’inhibition chronique de SGLT2 car au niveau du néphron, une réabsorption réduite du sodium dans le segment proximal détermine l’augmentation de l’administration de sodium à l’appareil juxtaglomérulaire et l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) se produit. Chez les rats diabétiques expérimentaux nourris avec un régime riche en sel, l’inhibition de la SGLT2 pourrait empêcher l’augmentation de la pression artérielle. Cet effet peut être contré par une activation du RAAS si l’épuisement du volume apparaît comme une conséquence d’une diurèse excessive. L’inhibition de la SGLT2 chez les patients atteints de T2DM détermine également la réduction de la pression artérielle (de 2 à 5 mmHg). Les explications possibles peuvent être la natriurèse accrue et la désactivation du RAAS. Étant donné que la plupart des personnes atteintes de T2DM présentent également une pression artérielle élevée, cet effet est d’une grande importance dans la pratique clinique.
Plusieurs essais cliniques de phase III sur la dapagliflozine ont rapporté une diminution des concentrations sériques d’acide urique. Le sodium et l’urate sont manipulés ensemble dans plusieurs circonstances physiologiques, ainsi qu’en réponse à plusieurs médicaments tels que les diurétiques et les antihypertenseurs. Plusieurs transporteurs de phosphate dépendant du sodium peuvent également excréter de l’urate dans l’urine. Par conséquent, l’excrétion d’urate déterminée par les inhibiteurs du SGLT2 s’explique par ce mécanisme. GLUT9 pourrait représenter une autre explication. GLUT9 représente un anti-transporteur qui échange du glucose contre de l’acide urique; ses deux isoformes agissent ensemble pour réabsorber le glucose de la lumière du tubule en échange d’acide urique.
Un autre effet important de l’inhibition du SGLT2 est la perte de poids. Les essais cliniques chez les patients atteints de T2DM ont rapporté une diminution de 2,5 à 4,0– du poids corporel. Au début, cette perte de poids est principalement due à l’épuisement des liquides, mais peu de temps après apparaît la perte de dépôts sous-cutanés et viscéraux de tissu adipeux. Cet effet est causé par une perte calorique importante dans l’urine. Néanmoins, la perte de poids corporelle reste constante après plusieurs mois de traitement.
Cliniquement, l’effet le plus fréquent et indésirable des inhibiteurs de la SGLT2 est représenté par une incidence élevée d’infections génito-urinaires. Ces infections ont été observées plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes prenant des inhibiteurs de la SGLT2 et ont tendance à survenir chez les sujets sensibles; il s’agit notamment des femmes ménopausées, des antécédents d’infections des voies urinaires ou d’une mauvaise hygiène. Fait intéressant, les études avec la dapagliflozine en plus de la metformine ont rapporté une différence non significative de l’incidence des infections génito-urinaires entre les individus du groupe placebo et du groupe de traitement, tandis que chez les sujets recevant de la dapagliflozine en plus de l’insuline, la différence était significative. Cela pourrait expliquer un risque éventuellement accru de cet effet indésirable chez les patients présentant un T2DM avancé (lorsque la fonction immunitaire peut être défectueuse).
L’incidence des infections urogénitales a tendance à diminuer dans le temps, avec un traitement à long terme, lorsque l’adaptation au traitement est installée ou que l’exclusion des personnes sensibles au fil du temps apparaît. Plus important encore, les infections des voies urinaires supérieures, qui ont tendance à être plus graves que celles des voies urinaires inférieures, ne sont pas fréquentes, bien que l’exposition du patient signalée soit actuellement trop limitée pour exclure cet événement indésirable.
Un autre événement signalé était une augmentation très faible, mais constante, des niveaux de PTH (< 2.0 ng/l) avec une concentration plasmatique accrue de phosphate. L’augmentation de la PTH pourrait indiquer une forme légère d’hyperparathyroïdie secondaire, mais les études disponibles jusqu’à présent offrent très peu de données concernant les effets à long terme des inhibiteurs de la SGLT2 sur le métabolisme osseux, laissant la place à d’autres études cliniques sur cette question importante.
Plusieurs cas de cancer de la vessie et de cancer du sein ont été rapportés chez des sujets atteints de T2DM recevant un traitement par dapagliflozine. Des essais avec un grand nombre de patients avec différents inhibiteurs de la SGLT2 sont nécessaires pour évaluer tout risque accru associé de cancer du sein ou de la vessie.
Les problèmes théoriques d’innocuité et de tolérabilité incluent également une altération de la fonction rénale. Bien que, jusqu’à présent, aucune donnée n’indique que les inhibiteurs de la SLGT2 détermineraient ou seraient responsables de la détérioration de la fonction rénale, les quelques études cliniques portant sur ces médicaments ont une durée relativement courte (6 à 12 mois). De plus, plusieurs auteurs spéculent que les inhibiteurs de la SGLT2 pourraient jouer un rôle important dans la prévention de la néphropathie diabétique. Premièrement, un meilleur contrôle glycémique diminue le risque de néphropathie diabétique et d’autres complications diabétiques. Deuxièmement, en augmentant la quantité de sodium dans l’appareil juxtaglomérulaire, l’utilisation d’inhibiteurs de la SGLT2 peut déterminer un effet protecteur sur le rein, indépendamment de la diminution du glucose.
En T2DM, la quantité élevée de glucose et de sodium absorbée dans le tubule proximal réduit la quantité de sodium à délivrer à l’appareil juxtaglomérulaire. Ainsi, le réflexe de rétroaction glomérulo-tubulaire est activé; cela entraîne un débit plasmatique rénal élevé, une augmentation de la pression intra-glomérulaire et une DFG élevée. Tous ces processus peuvent induire une livraison normale de sel à l’appareil juxtaglomérulaire; cependant, cela peut entraîner une augmentation de la pression intra-glomérulaire. Toutes ces altérations de l’hémodynamique rénale conduisent à une hypertrophie rénale et finalement le résultat est représenté par une néphropathie diabétique. Les inhibiteurs de la SGLT2 peuvent prévenir la néphropathie diabétique en inhibant le réflexe de rétroaction glomérulo-tubulaire et, par conséquent, en augmentant l’administration de sodium au néphron distal. Néanmoins, ce traitement est contre-indiqué chez les patients présentant un DFG estimé (DFGE) < 45 mL / min / 1,73 m2 et doit être utilisé à des doses plus faibles à des DFGE de 45 à 60 mL / min / 1,73 m2. De nouveaux essais cliniques devraient évaluer l’efficacité et l’innocuité des inhibiteurs du SGLT2.
La pathogenèse du diabète de type 2 combine de nombreux défauts dans de nombreux tissus. Par conséquent, il n’existe pas de médicament antidiabétique unique capable de compenser toutes les perturbations métaboliques, et un bon traitement du diabète nécessitera l’utilisation de plusieurs médicaments en combinaison. Ayant une pharmacocinétique unique et un mécanisme d’action spécial, les inhibiteurs de la SGLT2 peuvent être utilisés non seulement en monothérapie, mais également en association avec des agents antidiabétiques actuellement disponibles.
