Le syndrome de Kounis / Medicina Intensiva

Introduction

KS a été décrit pour la première fois en 1991 par Kounis et Zavras comme l’apparition simultanée d’événements coronariens aigus et de réactions allergiques anaphylactiques ou anaphylactoïdes.1

Dans un éditorial publié en 1998, Braunwald a décrit que l’angine vasospastique pouvait être induite par des réactions allergiques, avec des médiateurs tels que l’histamine et les leucotriènes agissant sur le muscle lisse des artères coronaires.2 Dans ce contexte, l’angine allergique et l’infarctus aigu allergique ont été reconnus comme KS.3 Aujourd’hui encore, le syndrome est peu connu et la plupart des informations disponibles proviennent de la description des cas cliniques (près de 300 dans la littérature à ce jour) – correspondant principalement à des adultes, avec quelques cas pédiatriques isolés.4 De multiples causes ont été décrites, y compris les médicaments, les piqûres d’insectes, les aliments, les expositions environnementales et les conditions médicales, entre autres.5,6

Des données récentes de l’étude ARIAM7 indiquent que l’infarctus aigu du myocarde avec élévation transitoire du segment ST, qui inclurait probablement la plupart des cas de KS, représente 4.6% de tous les cas d’ACS admis à l’Unité de soins intensifs (USI), bien que seule une très faible proportion des cas aurait KS comme cause sous-jacente.

Classification

KS a été divisé en deux sous-types8:

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  Type I (sans maladie coronarienne): douleur thoracique lors d’une réaction allergique aiguë chez des patients sans facteurs de risque ni lésions coronaires, dans lesquels l’événement allergique induit un spasme coronarien qui provoque des douleurs thoraciques et des modifications électrocardiographiques secondaires à l’ischémie, tandis que les enzymes cardiaques peuvent être normales ou refléter une progression vers un infarctus aigu du myocarde. L’explication de ce type serait un dysfonctionnement endothélial et / ou une angine microvasculaire.

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  Type II (avec maladie coronarienne): douleur thoracique lors d’une réaction allergique aiguë chez les patients atteints d’une maladie d’athérome préexistante (connue ou non). La libération aiguë de médiateurs dans de tels cas peut induire une érosion ou une rupture de la plaque d’athérome, entraînant cliniquement un infarctus aigu du myocarde.

Ces dernières années, un troisième type a été proposé comprenant des patients présentant une thrombose de stent à élution médicamenteuse,9 où la coloration à la Giemsa et à l’hématoxyline-éosine révèle la présence de mastocytes et d’éosinophiles, respectivement.10

À ce jour, trois conditions ont été liées au KS:

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  Myocardite de Takotsubo11 (myocardite induite par le stress affectant le ventricule gauche, produisant une hyperkinésie de la base du ventricule et une hypokinésie de l’apex et de la zone médiane). Ces altérations seraient causées par l’action des médiateurs inflammatoires de la même manière que dans le KS.

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  Maladie vasculaire coronarienne dans la transplantation cardiaque allogénique.

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  Myocardite d’hypersensibilité. Dans les deux cas, il existe une cause allergique – affectant les coronaires dans le cas du KS et le muscle cardiaque et le système de conduction dans le cas de la myocardite. Cliniquement, les deux conditions peuvent être indiscernables – le diagnostic différentiel nécessitant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et, dans certains cas, une biopsie cardiaque.12

Étiologie

Un certain nombre d’agents peuvent donner lieu à une KS, comme le montre le tableau 1.

In the cas de piqûres et de piqûres d’insectes (abeilles et guêpes), le venin contient des protéines, des peptides et des amines vasoactives qui peuvent provoquer une cardiotoxicité directe mais se comportent également comme des allergènes, avec activation des mastocytes.13

En théorie, tout médicament est capable de déclencher une réaction allergique et peut donc potentiellement provoquer une KS. En pratique, les substances médicamenteuses les plus souvent associées au syndrome sont les bétalactams, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les anesthésiques généraux et les produits de contraste iodés.14-16

Les aliments (crustacés et kiwis), le latex et le venin de serpent sont d’autres causes potentielles.

En ce qui concerne les maladies apparentées, il faut mentionner la mastocytose, caractérisée par une prolifération clonale des mastocytes et cliniquement associée à des épisodes anaphylactiques répétés. Les patients présentent des taux sériques élevés de tryptase en dehors des épisodes anaphylactiques, et le diagnostic définitif est basé sur les résultats de la biopsie de la moelle osseuse.

Les corps étrangers peuvent également provoquer des réactions allergiques et des réactions indésirables, y compris des stents conventionnels ou à élution médicamenteuse.17,18 Dans une revue récente, Chen et coll.10 les patients ayant subi des tests épicutanés ou patch positifs pour les composants métalliques des stents (nickel et molybdène) ont une plus grande tendance à souffrir de thrombose du stent que ceux qui n’ont pas subi de tels tests positifs. D’autre part, de nouveaux événements coronaires consécutifs à la pose d’un stent à élution médicamenteuse peuvent représenter non seulement un phénomène local mais aussi une réaction d’hypersensibilité généralisée incluant la libération de médiateurs capables d’induire des phénomènes thrombotiques et/ou vasoconstricteurs. La littérature décrit des cas de spasme diffus sévère et de spasme simultané dans plusieurs artères coronaires suite à l’implantation de tels stents. L’induction de spasmes coronaires dans une artère autre que le vaisseau dans lequel le stent a été positionné, ainsi que la thrombose multiple située non seulement dans les artères coronaires, soutiennent cette théorie.19 Les résultats histologiques chez les patients décédés des suites d’une thrombose du stent montrent des infiltrats éosinophiles et une mauvaise cicatrisation de l’intima, et les thrombus extraits contiennent des infiltrats de neutrophiles et d’éosinophiles.20 De plus, ces patients et d’autres patients reçoivent des médicaments antiplaquettaires tels que l’acide acétylsalicylique (AAS) (aspirine) et le clopidogrel, qui sont potentiellement antigéniques.21

Physiopathologie

Les allergènes tels que les aliments, le venin d’insecte, les produits de contraste iodés ou les médicaments induisent une dégranulation des mastocytes, entraînant la libération locale et dans la circulation sanguine systémique d’un certain nombre de médiateurs vasoactifs (histamine, leucotriènes, sérotonine) et de protéases (tryptase, chymase).22

L’histamine et les leucotriènes sont de puissants vasoconstricteurs coronaires, tandis que la tryptase et la chymase activent les métalloprotéinases, induisant la dégradation du collagène et l’érosion de la plaque d’athérome – qui à son tour déclenche l’événement coronaire.

L’histamine cardiaque agit sur quatre types de récepteurs, chacun pouvant contribuer à la gravité des lésions myocardiques allergiques. Les récepteurs H1 médient la vasoconstriction coronaire, tandis que les récepteurs H2 interviennent dans une moindre mesure dans la relaxation coronaire. L’interaction entre les deux activités des récepteurs induit une baisse de la pression artérielle diastolique et une augmentation de la pression du pouls. Les récepteurs H3 inhibent à leur tour la libération de noradrénaline, tandis que les récepteurs H4 régulent la chimiotaxie des mastocytes, des éosinophiles et des lymphocytes – produisant un changement de forme des éosinophiles et favorisant l’adhésion moléculaire.23 De même, l’histamine peut activer les plaquettes, améliorer la réponse d’agrégation d’autres agonistes tels que l’adrénaline ou la thrombine, 23, 24 et réduire l’expression et l’activité des facteurs tissulaires – cette enzyme étant un élément clé de la cascade de coagulation, favorisant la formation finale de thrombine.

Facteurs tissulaires

La chymase convertit l’angiotensine I en angiotensine II, qui à son tour agit en synergie avec l’histamine sur les récepteurs des cellules des milieux tuniques des artères coronaires, aggravant les spasmes coronaires.25

Tous les patients souffrant d’une réaction allergique ne développent pas un événement coronarien, et on ne sait pas ce qui détermine la survenue de tels événements. Il a été suggéré qu’il existe une limite à l’activation des mastocytes et à la libération de médiateurs, au-dessus desquels se produit un spasme coronaire et / ou une rupture de plaque. Cette limite serait intimement associée à la localisation de la réaction antigène–anticorps, à la zone d’exposition, à la libération de médiateurs et, bien sûr, à la gravité de la réaction allergique.26

Il a été postulé qu’il existe des points communs entre KS et cardiopathie ischémique non déclenchés par une réaction allergique. En fait, il a été observé que les patients présentant des syndromes coronaires ne coïncidant pas avec des réactions allergiques présentent des concentrations élevées de médiateurs inflammatoires dans le sang et l’urine (histamine, leucotriènes, thromboxanes, interleukine-6 et même tryptase) par rapport aux individus en bonne santé.

Il existe même suffisamment de preuves pour suggérer que les cellules inflammatoires qui s’infiltrent dans la plaque d’athérome (mastocytes, macrophages et lymphocytes T) le font avant que l’érosion réelle de la plaque ne se produise, pas seulement en tant que réponse inflammatoire aiguë pendant l’événement coronaire. Ces données pourraient avoir des implications futures pour l’identification des patients à risque ou pour la planification des stratégies de traitement.

Diagnostic

Le diagnostic de KS est éminemment clinique et repose sur l’identification de signes et de symptômes suggérant une réaction allergique aiguë et un événement coronarien coïncidant dans le temps. Le patient présente un syndrome coronarien qui peut se manifester par un malaise avec douleur thoracique de caractéristiques angineuses et présente simultanément des symptômes typiques d’une réaction anaphylactique: hypotension dans le contexte d’un contact avec un allergène connu, manifestations cutanées (éruption cutanée, urticaire, œdème de Quincke), altérations respiratoires (dyspnée, respiration sifflante, dysphonie, stridor) et / ou troubles digestifs (douleurs abdominales, nausées, vomissements).Le syndrome coronarien

comprend un angor instable avec ou sans signes de vasospasme et / ou d’infarctus aigu du myocarde, accompagné d’altérations électrocardiographiques et / ou d’élévations des enzymes cardiaques. Les symptômes les plus fréquents et les altérations électrocardiographiques sont décrits dans le tableau 2.

L’histoire clinique est essentielle pour établir un relation de cause à effet dans le temps avec le facteur de déclenchement possible. En ce sens, et en plus des informations habituelles, nous devons explorer les antécédents allergiques possibles du patient (allergie au latex, aux fruits, aux substances médicamenteuses et situations telles que les piqûres d’insectes ou l’utilisation récente de médicaments qui peuvent être passés inaperçus, tels que les AINS).

Il n’y a pas de test diagnostique pathognomonique de KS. Lorsque le syndrome est suspecté, nous devons procéder comme suit:

• Électrocardiogramme (ECG): Bien que la découverte ECG la plus fréquente soit l’élévation du segment ST dans les quatre dérivations antérieure et inférieure, le traçage peut être normal ou ne montrer que des résultats non spécifiques. L’artère coronaire droite est le vaisseau le plus souvent affecté par un vasospasme, bien que la raison en soit incertaine (tableau 2).

• Tests de laboratoire: Ces tests d’une part sont utilisés pour évaluer les lésions cardiaques et sont les tests habituellement demandés chez les patients atteints de SCA (enzymes cardiaques, numération formule sanguine, taux de cholestérol, D-dimère), et d’autre part ils sont utilisés pour mettre en évidence une éventuelle réaction allergique (taux de tryptase, histamine 27, produits d’acide arachidonique, interleukines, facteur de nécrose tumorale (TNF), complément, éosinophilie,gE totales etgE spécifiques). Les guides recommandent la détermination de la tryptase, de l’histamine, du complément, des éosinophiles et desgE totales. La normalité de ces paramètres n’exclut pas la possibilité d’une réaction allergique préalable.

  Selon le guide espagnol Galaxia, la concentration de tryptase est le paramètre le plus utile pour diagnostiquer l’anaphylaxie, offrant une sensibilité de 73% et une spécificité de 98%. Ces pourcentages augmentent en outre si le paramètre est évalué en série. Un minimum de trois déterminations est recommandé: au début du traitement médicamenteux immédiatement après la réaction; deux heures après l’apparition des symptômes; et à nouveau après 24 heures. Les taux de tryptase reviennent généralement à la normale entre 6 et 9 heures après la réaction.

  La tryptase sérique est un marqueur plus pratique de l’activité des mastocytes que l’histamine plasmatique. En effet, la demi-vie de l’histamine est de 60 minutes, avec un pic maximum de 5 à 10 minutes après le début de la réaction, contre 90 minutes dans le cas de la tryptase – un fait qui facilite l’utilisation de cette dernière. La mesure du méthylhistaminique dans l’urine de 24 heures peut également être effectuée.

  L’absence d’anticorps specific spécifiques ou d’élévation totale desgE ne rejette pas la dégranulation des mastocytes, car en principe la dégranulation se produit lorsque la réaction allergique est médiée par desgE – et ce n’est pas toujours le cas.

  D’autres marqueurs inflammatoires tels que les leucotriènes et les thromboxanes sont incapables de différencier ce syndrome d’un événement ischémique traditionnel, car ils présentent des élévations significatives de l’infarctus aigu du myocarde d’origine non allergique.

• Échocardiogramme: L’échocardiographie peut différencier le syndrome d’autres causes de douleur thoracique telles que la péricardite ou la dissection aortique. L’échocardiogramme révèle des altérations de la contractilité segmentaire chez la plupart des patients; ces altérations disparaissent généralement en quelques jours ou semaines, sans complications après la phase aiguë.

• Artériographie: Cette technique peut être nécessaire pour évaluer l’anatomie coronaire, traiter le vasospasme avec des médicaments intracoronaires ou effectuer une angioplastie lorsque cela est indiqué. Chez les patients chez lesquels le KS de type II est suspecté, une échographie intracoronaire doit également être réalisée pour identifier une maladie coronarienne occulte.

• Biopsie vasculaire: Cette technique révèle une infiltration de mastocytes au site du spasme, dans la plaque rompue, ainsi que dans les zones sensibles à l’athéromatose.28 Cependant, les résultats de la biopsie myocardique sont généralement normaux.

• À la sortie, il est conseillé de référer le patient au spécialiste pour une évaluation allergologique complète.

Traitement

À l’heure actuelle, il n’existe aucun guide de pratique clinique spécifique faisant référence à KS, et la plupart des informations sur le traitement de ce syndrome proviennent de rapports de cas individuels ou de séries de cas. La prise en charge indiquée est celle spécifique à l’ACS et à l’anaphylaxie, avec la complication supplémentaire que les médicaments utilisés, bien que clairement indiqués en application à ces troubles considérés séparément, peuvent présenter des contre-indications lorsqu’ils sont administrés conjointement chez un même patient. Cet aspect est particulièrement pertinent en ce qui concerne l’utilisation de l’adrénaline. En conséquence, le traitement du KS mérite une série de considérations spéciales, comme décrit ci-dessous.29

Prise en charge du syndrome coronarien aigu (adapté des guides de l’American College of Cardiology et de l’American Heart Association30)

Alors que l’oxygène et les vasodilatateurs sont indiqués chez tous les patients, l’utilité d’autres médicaments tels que l’AAS, le clopidogrel, la nitroglycérine et les bêta-bloquants doit être évaluée en tenant compte du risque potentiel d’aggravation de la réaction anaphylactique.

Acide acétylsalicylique (aspirine)

L’aspirine doit être administrée à tous les patients atteints de SCA dès que possible, et l’administration doit être poursuivie indéfiniment sauf en cas de contre-indication (niveau de preuve I, grade de recommandation A). Chez les patients allergiques ou les sujets présentant une intolérance gastro-intestinale importante, le clopidogrel peut être utilisé.

L’aspirine peut provoquer des réactions allergiques et même des affections anaphylactoïdes. En effet, en raison de son mécanisme d’action, l’aspirine peut même aggraver l’anaphylaxie préexistante. En conséquence, son utilité dans le KS n’est pas claire, car bien qu’il soit bénéfique dans le SCA, il pourrait également aggraver l’anaphylaxie. Si, à la suite d’une évaluation appropriée du rapport bénéfice/risque, la décision d’administrer de l’aspirine est prise, un traitement raisonnable doit être fourni à l’unité de soins intensifs.

Chez les patients atteints de SK de type II et d’allergie à l’aspirine, nous pouvons effectuer une désensibilisation avec ce médicament.

Nitroglycérine

La nitroglycérine augmente la libération d’oxygène du myocarde, dilate les vaisseaux coronaires et périphériques et abaisse la précharge. Les patients atteints de SCA doivent recevoir de la nitroglycérine par voie intraveineuse dans les 48 premières heures, en cas d’ischémie persistante, d’insuffisance cardiaque ou d’hypertension artérielle (HTA) (niveau de preuve I, grade de recommandation B).

La nitroglycérine peut provoquer une hypotension et une tachycardie, ce qui pourrait compliquer une réaction anaphylactique – bien qu’il semble raisonnable et sûr de l’utiliser chez les patients qui ne sont pas hypotensifs.

Bêta-bloquants

Ces médicaments bloquent l’effet des catécholamines sur les récepteurs de la membrane cellulaire. Bien que les bêta-bloquants soient utiles dans le syndrome coronarien, ils peuvent réduire les effets bénéfiques de l’adrénaline, qui est le traitement de choix dans l’anaphylaxie. Chez les patients atteints d’anaphylaxie et d’hypotension qui recevaient auparavant des bêta-bloquants ou qui recevaient de tels médicaments pour l’ACS, on peut utiliser du glucagon.

Antagonistes des canaux calciques

Les antagonistes du calcium sont les médicaments de choix lorsque la cause de la douleur thoracique est un vasospasme, comme cela se produit dans l’angine instable. Ils sont également une bonne option si les bêta-bloquants sont contre-indiqués. Étant donné que les antagonistes du calcium peuvent s’avérer utiles dans le traitement du bronchospasme induit par une hypersensibilité, ils peuvent être considérés comme une option de première intention dans le traitement anti-ischémique des patients atteints de KS.

Morphine

La morphine offre une action analgésique et anxiolytique puissante. Cependant, les opiacés tels que la morphine, la codéine et la mépéridine doivent être utilisés avec prudence, car ils peuvent donner lieu à une granulation de mastocytes non spécifique et aggraver ainsi la réaction allergique.

Le fentanyl et ses dérivés ne présentent qu’une activation limitée des mastocytes et peuvent être une option de choix lorsque des opiacés sont nécessaires.

Oxygène

L’oxygène doit être administré aux patients atteints de SCA en présence de valeurs de saturation inférieures à 90% ou d’un risque d’hypoxémie. Chez les patients présentant un choc anaphylactique, 100% d’oxygène doit être administré, avec un soutien ventilatoire si nécessaire. L’indication de l’oxygénothérapie n’est donc pas sujette à débat.

Prise en charge de l’anaphylaxie (adaptée des guides de l’American College of Allergy, Asthma and Immunology31) Adrénaline

L’adrénaline est le traitement de choix dans l’anaphylaxie. Il est capable de prévenir et de rétablir le bronchospasme et l’effondrement cardiovasculaire, et doit en outre être administré tôt, car il a été démontré qu’il améliorait la survie du patient.

La voie d’administration recommandée par les guides pour le traitement de l’anaphylaxie est la voie intramusculaire (muscle de la cuisse) à une dose de 0,3 à 0,5 ml d’adrénaline 1: 1000 chez l’adulte. La dose peut être répétée après 20minutes. D’autre part, dans le contexte de l’ACS, l’adrénaline peut aggraver l’ischémie, prolonger l’intervalle QT et induire un vasospasme coronaire et des arythmies. Par conséquent, chez les patients atteints de KS, les risques peuvent l’emporter sur les avantages, et d’autres études sont nécessaires avant de pouvoir établir une recommandation ferme sur l’utilisation de l’adrénaline.

L’adrénaline doit être évitée chez les patients ayant des antécédents d’allergie au sulfite, car de nombreuses formulations d’adrénaline contiennent du métabisulfite de sodium.32

Bloqueurs H1

Les bloqueurs des récepteurs H1 sont considérés comme un traitement de deuxième intention après l’administration d’adrénaline, qu’ils ne peuvent pas remplacer dans le traitement de l’anaphylaxie. Les bloqueurs H1 améliorent les symptômes tels que le prurit, les éruptions cutanées, l’urticaire et l’œdème de quincke. Ils doivent cependant être administrés lentement, car l’administration de bolus peut provoquer une hypotension et altérer le flux coronaire. Ils ne sont donc recommandés que chez les patients hémodynamiquement stables. Les bloqueurs H1 sont conseillés dans KS (dexchlorphéniramine 5 mg, jusqu’à un total de 18 mg par jour).

Bloqueurs H2

Les bloqueurs H2 peuvent prévenir les saignements gastro-intestinaux. Leur utilisation est recommandée, car il semble que l’administration conjointe de bloqueurs H1 et H2 donne de meilleurs résultats que le traitement uniquement avec des bloqueurs H1.

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes sont de puissants anti-inflammatoires et suppresseurs immunitaires qui jouent un rôle important dans les réactions allergiques, commençant à exercer leurs effets 6 heures après l’administration, et sont utiles pour prévenir l’anaphylaxie biphasique et prolongée. Les corticostéroïdes chez les patients présentant une angine vasospastique et des signes d’allergie ou de symptômes réfractaires à des doses vasodilatatrices élevées ont démontré leur efficacité dans la résolution des symptômes.33,34 Bien que les corticostéroïdes puissent ralentir et altérer la cicatrisation, avec un amincissement de la paroi myocardique, leur utilisation dans le SK est probablement sûre et adéquate – bien que d’autres études soient nécessaires dans ce contexte.

Remplacement du volume intravasculaire

Dans l’anaphylaxie, jusqu’à 40% du volume intravasculaire est déplacé dans le compartiment interstitiel, provoquant une hypovolémie et une hémoconcentration. L’expansion du volume est donc importante dans de tels cas. Cependant, les patients atteints de KS peuvent développer un dysfonctionnement du ventricule gauche et une expansion du volume peut entraîner un œdème pulmonaire aigu et une insuffisance respiratoire. Une surveillance hémodynamique est donc nécessaire, ainsi qu’une évaluation échocardiographique de la fonction du ventricule gauche.

Stabilisants des mastocytes (nédocromil, cromoglycate de sodium, cétotifène)

L’activation des mastocytes est le principal mécanisme sous-jacent au KS, et les stabilisants des mastocytes peuvent atténuer la réaction allergique et réduire les phénomènes thrombotiques. Bien que leur efficacité et leur puissance soient discutables, leur utilisation peut être envisagée chez les patients qui développent un SCA à la suite de réactions médicamenteuses.35 Une revue récente publiée par Ridella et coll.36 rapporte que la plupart des cas ont été traités avec des corticostéroïdes (76%), des bloqueurs H1 (70%), de la nitroglycérine (47%) et des bloqueurs H2 (35%), alors que l’adrénaline n’était utilisée que dans 23% des cas et l’AAS dans 18%. Dans le cas des patients atopiques, des tests doivent être effectués sur les composants du stent, avec désensibilisation si les résultats s’avèrent positifs, et des stabilisateurs de mastocytes doivent être fournis, associés aux corticostéroïdes. Certains cas peuvent nécessiter des suppresseurs immunitaires.

Pronostic

Bien que certaines études aient montré que le pronostic était meilleur dans le KS de type I, dans les deux types, le pronostic dépend de l’ampleur de la réaction allergique initiale, de la sensibilité du patient, de la comorbidité, de la localisation de la réaction antigène–anticorps, de la concentration de l’allergène et de sa voie de pénétration.37

Le pronostic est très bon au-delà de la phase aiguë, au cours de laquelle le patient peut développer un œdème pulmonaire, des arythmies et très rarement des thrombus – bien que la mort soit très rare. Le suivi à long terme confirme le bon pronostic, avec une faible incidence d’insuffisance cardiaque, et devrait inclure un échocardiogramme quatre semaines après la sortie du patient, pour confirmer la normalisation de la fonction du ventricule gauche.38

La résolution complète des altérations de la contractilité en quelques semaines est caractéristique du syndrome, et d’autres diagnostics possibles doivent être écartés si une telle résolution ne se produit pas.

Bien qu’aucune récidive n’ait été signalée, une exposition répétée à l’allergène pourrait provoquer un nouvel épisode.

Conclusions

Le KS est sous-diagnostiqué et d’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre son épidémiologie, ses caractéristiques cliniques et son diagnostic, ainsi que pour mieux définir les mesures préventives et thérapeutiques opportunes. Le traitement de la réaction allergique peut suffire dans le syndrome de type I, bien que dans le KS de type II, il soit de plus obligatoire de traiter l’ACS par dilatation des artères coronaires. Les médicaments vasodilatateurs, y compris les antagonistes des nitrates et du calcium, doivent être considérés comme des options de première intention dans ce cas.

Conflits d’intérêts

Eduardo Palencia-Herrejon a reçu une compensation économique pour des activités d’enseignement et de conseil d’Astra Zeneca, Baxter, Edwards, Lilly, Pfizer et GSK.