La fucosylation est l’une des modifications les plus répandues sur les N- et les O-glycanes des glycoprotéines, et elle joue un rôle important dans divers processus et maladies cellulaires . Les inhibiteurs de la fucosylation à petites molécules se sont révélés prometteurs en tant qu’agents thérapeutiques pour la drépanocytose, l’arthrite et le cancer. Nous décrivons ici la conception et la synthèse d’un panel d’analogues l-fucose fluorés portant des atomes de fluor aux positions C2 et/ou C6 du l-fucose en tant qu’inhibiteurs de fucosylation métabolique. Une étude préliminaire de leurs effets sur la prolifération cellulaire a révélé que le 6,6-difluoro-l-fucose (3) et le 6,6,6-trifluoro-l-fucose (6) présentaient une activité inhibitrice significative contre la prolifération des cellules cancéreuses du côlon humain et des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine. En revanche, la désoxy-2 fluoro-2 fucose (1) rapportée précédemment n’a pas d’effets apparents sur les proliférations de toutes les lignées cellulaires testées. Pour comprendre le mécanisme d’inhibition de la prolifération cellulaire par les analogues fluorés du l-fucose, nous avons effectué une synthèse chimioenzymatique des analogues l-fucose fluorés du GDP correspondants et testé leurs activités inhibitrices contre l’α1,6-fucosyltransférase des mammifères (FUT8). Fait intéressant, les dérivés GDP correspondants du 6,6-difluoro-l-fucose (3) et du 6,6,6-trifluoro-l-fucose (6), qui sont les inhibiteurs de prolifération les plus puissants, ont montré une activité inhibitrice contre FUT8 beaucoup plus faible que celle du 2-désoxy-2-fluoro-l-fucose (1). Ces résultats suggèrent que FUT8 n’est pas la cible principale des analogues de fucose 6 fluorés (3 et 6). Au lieu de cela, d’autres facteurs, tels que les enzymes clés impliquées dans la voie biosynthétique de novo GDP-fucose et / ou d’autres fucosyltransférases impliquées dans la biosynthèse des glyco-épitopes associés aux tumeurs, sont très probablement les cibles des analogues fluorés de l-fucose pour inhiber la prolifération cellulaire. À notre connaissance, il s’agit de la première étude comparative de divers analogues fluorés de l-fucose pour supprimer la prolifération du cancer humain et des cellules endothéliales primaires nécessaires à l’angiogenèse.
