Les cétolides sont une nouvelle classe de macrolides conçue en particulier pour lutter contre les agents pathogènes des voies respiratoires qui ont acquis une résistance aux macrolides. Les cétolides sont des dérivés semi-synthétiques du macrolide érythromycine A à 14 chaînons et conservent la structure du cycle de la macrolactone de l’érythromycine ainsi que le sucre de la D-désosamine fixé en position 5. La caractéristique déterminante des cétolides est l’élimination du sucre neutre, le L-cladinose de la position 3 du cycle et l’oxydation ultérieure du 3-hydroxyle en un groupe fonctionnel 3-céto. Les cétolides en cours de développement contiennent en outre une liaison carbamate cyclique 11, 12 à la place des deux groupes hydroxyles de l’érythromycine A et d’une chaîne arylalkyle ou arylallyle, conférant in vitro une activité égale ou supérieure aux macrolides plus récents. La télithromycine est le premier membre de cette nouvelle classe à être approuvé pour un usage clinique, alors que l’ABT-773 est actuellement en phase III de développement. Les cétolides ont un mécanisme d’action très similaire à l’érythromycine A dont ils sont dérivés. Ils inhibent puissamment la synthèse des protéines en interagissant à proximité du site peptidyl transférase de la sous-unité ribosomique bactérienne 50S. Les cétolides se lient aux ribosomes avec une affinité plus élevée que les macrolides. Les cétolides présentent une bonne activité contre les aérobies à Gram positif et certaines aérobies à Gram négatif, et une excellente activité contre Streptococcus pneumoniae résistant aux médicaments, y compris les souches résistantes aux macrolides (souches mefA et ermB de S. pneumoniae). Les cétolides tels que la télithromycine présentent une excellente pharmacocinétique permettant une administration d’une dose quotidienne et une distribution tissulaire étendue par rapport au sérum. Les preuves suggèrent que les cétolides sont principalement métabolisés dans le foie et que l’élimination se fait par une combinaison d’excrétion biliaire, hépatique et urinaire. Pharmacodynamiquement, les cétolides présentent un élément de destruction dépendant de la concentration contrairement aux macrolides qui sont considérés comme des tueurs dépendants du temps. Les données des essais cliniques ne sont disponibles que pour la télithromycine et se sont concentrées sur les infections respiratoires, y compris la pneumonie acquise dans la communauté, les exacerbations aiguës de bronchite chronique, la sinusite et la pharyngite streptococcique. Les taux de guérison bactériologique et clinique ont été similaires à ceux des comparateurs. Des données limitées suggèrent une très bonne éradication de S. pneumoniae résistant aux macrolides et à la pénicilline. En tant que classe, les macrolides sont bien tolérés et peuvent être utilisés en toute sécurité. Les données limitées des essais cliniques suggèrent que les cétolides présentent des profils d’innocuité similaires à ceux des macrolides plus récents. La télithromycine interagit avec le système enzymatique du cytochrome P450 (en particulier le CYP 3A4) de manière réversible et des interactions médicamenteuses cliniquement significatives limitées se produisent. En résumé, les essais cliniques confirment l’efficacité clinique des cétolides dans les infections des voies respiratoires supérieures et inférieures causées par des agents pathogènes typiques et atypiques, y compris des souches résistantes aux pénicillines et aux macrolides. Des considérations telles que l’épidémiologie locale, les schémas de résistance et les effets indésirables des cétolides, les interactions médicamenteuses et le coût par rapport aux agents existants définiront le rôle de ces agents. L’ajout des cétolides à l’ère de la résistance antibactérienne offre aux cliniciens plus d’options dans le traitement des infections respiratoires.
