L’essai JUPITER

La statine est efficace pour réduire les taux d’événements cardiovasculaires chez les personnes ayant déjà subi une atteinte myocardique, un accident vasculaire cérébral, un diabète ou une hyperlipidémie manifeste, et les lignes directrices actuelles recommandent fortement un traitement hypolipémiant parmi ces groupes de patients en complément des interventions agressives liées au mode de vie. Cependant, des presque 1.7 millions de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux qui surviennent chaque année aux États-Unis, plus de la moitié surviennent chez des hommes et des femmes apparemment en bonne santé ayant un taux moyen ou faible de cholestérol. Ainsi, de nouvelles stratégies de dépistage et de traitement pour la prévention cardiovasculaire sont nécessaires pour détecter un risque vasculaire élevé en l’absence d’hyperlipidémie, qui sont peu coûteuses et simples à mettre en œuvre dans le cadre des soins primaires et qui peuvent fournir une efficacité comparable ou supérieure par rapport aux approches actuellement acceptées.

Justification de l’utilisation de la statine en prévention: Un Essai D’Intervention Évaluant La Rosuvastatine (JUPITER): Justification et analyses pré-spécifiées

Dans un effort de collaboration impliquant 1315 médecins dans 26 pays, les chercheurs de JUPITER ont cherché à déterminer si le traitement par statine pouvait être efficace pour prévenir les tout premiers événements cardiovasculaires chez les hommes et les femmes à risque de maladie vasculaire en raison de niveaux élevés du biomarqueur inflammatoire protéine C réactive à haute sensibilité (hsCRP), mais qui ne sont pas candidats au traitement par statine selon les directives acceptées en raison de taux de lipoprotéines-cholestérol de basse densité (LDLC) inférieurs à 130 mg / dL, l’actuel cible de traitement pour primaire prévention.

JUPITER était un essai d’hypothèse formel basé sur des observations antérieures selon lesquelles (1) l’inflammation joue un rôle crucial dans l’athérogénèse 2; (2) le biomarqueur inflammatoire hsCRP prédit indépendamment les événements vasculaires et améliore la classification globale du risque quel que soit le niveau de LDLC3–6; (3) le traitement par statine réduit le hsCRP d’une manière largement indépendante de la réduction du LDLC7,8; (4) que dans le syndrome coronarien aigu ainsi que chez les patients stables, l’ampleur du bénéfice associé aux statines est en partie liée aux niveaux atteints de hsCRP9–11; et (5) que dans une analyse précédente génératrice d’hypothèses de l’essai AFCAPS / TexCAPS, aucun bénéfice clinique du traitement par statine n’a été observé chez les patients atteints de LDLC < 150 mg / DL ayant un hsCRP < 2 mg / L, mais un avantage clinique substantiel a été observé chez ceux atteints de LDL < 150 mg / dL ayant un hsCRP > 2 mg / L. 12 Ainsi, JUPITER était un test direct de l’hypothèse soulevée dans AFCAPS / TexCAPS – le traitement par statine réduirait-il les taux d’événements chez les personnes ayant un taux élevé de hsCRP mais un faible taux de cholestérol, un groupe à haut risque qui est actuellement en dehors de toutes les directives de traitement?

Pour résoudre ce problème de santé publique, les chercheurs de JUPITER ont attribué au hasard 11 001 hommes et 6801 femmes présentant des taux de hsCRP > 2 mg / L (médiane, 4,2 mg / L) et des taux de cholestérol LDL < 130 mg / dL (médiane, 108 mg / dL) à la rosuvastatine 20 mg ou au placebo.1 Tous les participants ont été suivis de manière prospective pour le point final principal de l’essai : tout premier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable, revascularisation artérielle ou décès cardiovasculaire. Toutes les analyses ont été effectuées sur la base de l’intention de traiter. D’autres analyses pré-spécifiées comprenaient des évaluations de la mortalité totale; le nombre nécessaire pour traiter (NNT) pour prévenir 1 événement vasculaire; si l’effet observé était attribuable à la réduction des LDL, à la réduction de la CRP ou à une combinaison d’effets hypolipidémiants et anti-inflammatoires; et si le traitement par statine pourrait également être efficace pour réduire les taux de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire.

Quels ont été les Résultats primaires de JUPITER ?

L’essai JUPITER a été arrêté prématurément sur recommandation de son Comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité après un suivi médian de 1,9 ans (suivi maximal de 5 ans) en raison d’une réduction de 44% du point final principal de l’essai de tous les événements vasculaires (P < 0,00001), d’une réduction de 54% de l’infarctus du myocarde (P = 0,0002), d’une réduction de 48 % de l’AVC (P = 0,002), d’une réduction de 46 % du besoin de revascularisation artérielle (P < 0,001) et réduction de 20 % de la mortalité toutes causes confondues (P = 0,02; Figure 1).

Tous les sous-groupes pré-spécifiés au sein de JUPITER ont bénéficié de manière significative de la rosuvastatine, y compris ceux précédemment considérés comme à « faible risque » tels que les femmes, ceux dont l’indice de masse corporelle est inférieur à 25 kg / m2, ceux sans syndrome métabolique, les non-fumeurs, les non-hypertenseurs et ceux dont les scores de risque de Framingham sont inférieurs à 10%. Des effets significatifs compatibles avec le résultat global de l’essai ont également été observés dans le sous-groupe de 6375 participants présentant des niveaux élevés de hsCRP mais aucun autre facteur de risque dichotomique ATP-III (figure 2). D’un intérêt physiopathologique particulier, ni les taux absolus d’événements ni les réductions de risque relatives au sein de JUPITER n’ont été modifiés par l’indice de masse corporelle de base ou par la présence d’un syndrome métabolique. Ces observations suggèrent fortement que des taux élevés de hsCRP, plutôt que d’autres facteurs, sont responsables des taux élevés d’événements de fond observés dans l’essai, malgré des taux de cholestérol LDL très bas.

JUPITER est également le premier essai de prévention des statines à démontrer des avantages évidents pour les femmes (rapport de risque, 0,54; intervalle de confiance à 95%, 0,37 à 0,80), pour les patients noirs et hispaniques (HR, 0,63; IC à 95%, 0,41 à 0,98) et pour les personnes âgées (pour les personnes de plus de 70 ans, HR, 0,61; IC à 95%, 0,46 à 0,82). Les données de JUPITER mettent également fin à la controverse concernant les effets du traitement par statines sur la mortalité toutes causes confondues. De plus, l’observation selon laquelle les procédures de revascularisation artérielle ont été réduites de près de moitié suggère que la stratégie de dépistage et de traitement testée prospectivement dans JUPITER est susceptible de bénéficier aux payeurs ainsi qu’aux patients.

En ce qui concerne le point final non artériel pré-spécifié de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire, la rosuvastatine a réduit le risque de cette complication veineuse de 43% (HR, 0,57; IC à 95%, 0,37 à 0,86) avec des effets similaires sur les événements thromboemboliques provoqués et non provoqués.13 Bien que JUPITER fournisse la première preuve d’essai randomisé démontrant l’efficacité des statines dans la réduction de la thrombose veineuse, ces données sont cohérentes avec des études d’observation antérieures ainsi que des preuves de laboratoire suggérant des avantages non lipidiques du traitement par statines sur la fonction de coagulation.14 Il n’y avait pas de risque hémorragique de rosuvastatine dans l’essai JUPITER; ainsi, la capacité de prévenir la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire en l’absence de risque de saignement peut représenter une nouvelle approche majeure pour la prévention de ce trouble commun menaçant le pronostic vital.

L’arrêt précoce a-t-il eu un impact sur les résultats de JUPITER?

Malgré les affirmations de certains observateurs, il n’existe aucune preuve crédible que l’arrêt précoce de l’essai JUPITER ait eu un effet sur les résultats. En fait, bien que le suivi médian ait été d’un peu moins de 2 ans, les données accumulées pour les patients suivis dans JUPITER pendant entre 2 et 5 ans montrent en fait une réduction du risque relatif plus importante, et non une estimation plus petite.

Cela ne devrait pas être surprenant car le Conseil indépendant de surveillance des données (IDMB) de JUPITER a suivi des principes rigoureux dans sa pré-spécification selon lesquels un arrêt précoce nécessiterait une preuve au-delà de tout doute raisonnable, et tous les membres de l’IDMB étaient très expérimentés dans le suivi des essais cliniques financés par des entités publiques et privées. L’IDMB considérait la limite statistique prédéfinie de JUPITER comme un élément requis pour une fermeture anticipée, et bien que cette limite statistique formelle soit conservatrice et n’ait été évaluée qu’après un nombre suffisant de cas accumulés, l’IDMB a néanmoins voté pour poursuivre JUPITER pendant 6 mois supplémentaires. Au cours de cette période supplémentaire, les données supplémentaires accumulées ont confirmé à nouveau l’ampleur et la signification statistique de l’avantage apparent. Pour ceux qui craignent que les résultats de JUPITER soient en quelque sorte le résultat du jeu du hasard, il peut être intéressant que la valeur de probabilité exacte du point final principal de l’essai après la fermeture de la base de données soit < 0,00000001. Il est donc évident que le JUPITER IDMB a agi de manière prudente pour garantir une estimation pleinement valide de l’effet du traitement.15

Quelles étaient les valeurs NNT dans JUPITER ?

JUPITER était une étude de prévention primaire. Ainsi, comme prévu, les taux absolus d’événements dans les groupes rosuvastatine et placebo étaient faibles. Cependant, par rapport à d’autres essais de prévention primaire couramment utilisés pour soutenir les lignes directrices pour le traitement, les réductions de risque absolues et relatives au sein de JUPITER étaient assez substantielles.

Le NNT pour prévenir un événement clinique est une mesure des avantages du traitement qui englobe à la fois les réductions de risque absolues et relatives et est couramment utilisé pour comparer les stratégies de traitement. Lors de l’évaluation des valeurs de NNT, il faut prendre soin de spécifier la population étudiée, ainsi que les points finaux et les délais d’intérêt.16 Au sein de JUPITER, qui a inclus des hommes en bonne santé de plus de 50 ans et des femmes de plus de 60 ans, les valeurs de NNT à 2, 3, 4 et 5 ans sont de 95, 49, 31 et 25, respectivement pour le point final principal de l’essai, et de 98, 59, 39 et 32, respectivement pour le point final restreint « dur » de l’infarctus du myocarde, de l’accident vasculaire cérébral ou du décès (P.M.R., données inédites, 2009). Toutes ces valeurs de NNT se comparent favorablement à plusieurs autres thérapies largement considérées comme efficaces dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Par exemple, les valeurs de NNT comparables à 5 ans pour le traitement des hommes hyperlipidémiques tels que ceux inscrits dans les AFCAPS / TexCAPS et les WOSCOPS se situent entre 44 et 63, ce qui suggère que la stratégie de dépistage de la hsCRP élevée est au moins aussi efficace que la stratégie de dépistage de la LDLC élevée.17

Une comparaison peut-être plus frappante avec le traitement de l’hypertension où des valeurs comparables de NNT à 5 ans entre 86 et 140 ont été rapportées comme étant rentables, ou l’utilisation d’aspirine prophylactique où les valeurs de NNT à 5 ans en prévention primaire dépassent 300 (figure 3). Ainsi, bien qu’excluant explicitement les patients atteints de LDLC > 130 mg / dL et incluant un grand nombre de femmes (qui ont des taux d’événements inférieurs à ceux des hommes), les réductions de risque absolues observées dans JUPITER et les valeurs de NNT concomitantes sont, au contraire, supérieures à celles du traitement par statines dans la prévention primaire des événements vasculaires chez les hommes hyperlipidémiques ou l’utilisation prophylactique des traitements antihypertenseurs ou antithrombotiques chez les hommes et les femmes d’âge moyen et plus âgés.

Enfin, en termes de bénéfice clinique net, lorsqu’un point final composite d’un premier événement cardiovasculaire, d’une thromboembolie veineuse ou d’un décès de quelque cause que ce soit est pris en compte, le NNT à 5 ans chez JUPITER était de 18,13

Qu’en est-il de l’innocuité des médicaments et du diabète incident? La Rosuvastatine A-T-Elle Été Efficace Chez Les Participants À L’Essai Présentant Une Glycémie À Jeun Altérée?

Les effets indésirables graves rapportés chez JUPITER étaient également répartis entre les participants affectés à la rosuvastatine et au placebo (15,2 contre 15,5 %, P = 0,6). Il n’y a pas eu de différences significatives entre les groupes de traitement en ce qui concerne la faiblesse musculaire, la myopathie et la fonction hépatique ou rénale. Conformément aux essais antérieurs sur les statines, aucune augmentation du cancer n’a été observée parmi ceux attribués à la rosuvastatine malgré un taux médian de LDLC en cours de traitement de 55 mg / dL (et 25% de l’essai ayant des taux de LDLC en cours de traitement inférieurs à 45 mg / dL). Bien que le temps total d’exposition à JUPITER soit trop court pour exclure les effets à long terme, il est rassurant de constater qu’une réduction nominalement significative de la mortalité par cancer a été observée chez ceux affectés à la rosuvastatine par rapport au placebo (35 contre 58, P = 0,02).

En ce qui concerne le développement de la résistance à l’insuline et du diabète incident, les données de JUPITER présentent un tableau mitigé. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu d’augmentation de la glycémie ou de la glucosurie plasmatiques pendant le suivi, mais de petites augmentations de l’HbA1c (5,9 versus 5,8, P = 0,001) et du diabète déclaré par le médecin (270 versus 216, P = 0.01) ont été observés. Comme pour la réduction observée de la mortalité par cancer, il est possible que cette augmentation du diabète représente le jeu du hasard. Cependant, de petites augmentations du diabète ont déjà été observées dans des essais cliniques sur la pravastatine, la simvastatine, la cérivastatine et l’atorvastatine, suggérant un effet de classe. Comme le montre la figure 4, l’hypothèse initiale générant l’observation d’une réduction potentielle du risque de diabète observée dans l’essai WOSCOPS18 n’a été confirmée dans aucun des 7 essais de test d’hypothèse ultérieurs.

L’impact clinique d’un léger effet indésirable du traitement par statines sur le diabète n’est pas certain, car il est recommandé à tous les patients diabétiques de prendre un traitement par statines pour réduire les taux d’événements vasculaires. Au sein de JUPITER, 80% de tous les cas de diabète incident se sont produits chez ceux qui avaient une glycémie à jeun altérée à l’entrée dans l’étude, un sous-groupe qui a également connu une réduction statistiquement significative du point final principal de l’essai avec une ampleur d’effet compatible avec le bénéfice global de l’essai. Ainsi, étant donné que la prévention de l’infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et de la mort vasculaire constitue une préoccupation majeure chez les patients atteints de glycémie à jeun altérée (ainsi que chez les diabétiques), le fait que tous ces points finaux aient été favorablement réduits par la rosuvastatine suggère que le rapport bénéfice / risque global était très favorable, même pour ceux qui ont développé un diabète. L’effet éventuel du traitement par statines sur les maladies microvasculaires est incertain.

Les Niveaux De hsCRP Sont-Ils Stables Dans Le Temps?

En plus de démontrer des réductions substantielles du risque absolu et relatif, les données de JUPITER fournissent également des preuves confirmatives concernant la stabilité des niveaux de hsCRP au fil du temps. Parmi ceux attribués au placebo, la corrélation intraclasse pour les mesures répétées du hsCRP était de 0,54, une valeur comparable à celle du LDLC (0,55) et de la pression artérielle (0,50) chez les mêmes participants à l’étude.19 Ces données corroborent les travaux indiquant que les niveaux de hsCRP ont une stabilité similaire à celle de la LDLC sur une base mensuelle, d’une année à l’autre et même d’une décennie à l’autre, comme cela a été observé dans plusieurs études antérieures.5,7 Pour réduire les erreurs de classification dans la pratique clinique, ni LDLC ni hsCRP ne doivent être mesurés pendant le stress aigu, et il est recommandé de les mesurer deux fois (de préférence à 2 semaines d’intervalle).

Un récent groupe d’experts multidisciplinaire convoqué par la National Academy of Clinical Biochemistry a été chargé d’évaluer une grande série de biomarqueurs émergents pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires.20 Tel que publié dans ce rapport, « sur la base d’un examen approfondi de la littérature publiée, seul le hsCRP répondait à tous les critères requis pour l’acceptation en prévention primaire. »Ce rapport de 2009 réitère également que, alors que les niveaux de hsCRP > 3 mg / L devraient être répétés de manière optimale si une recommandation de traitement est faite, les niveaux > 10 mg / L sont également liés au risque cardiovasculaire et qu’il n’est pas nécessaire de procéder à une imagerie approfondie ou à d’autres tests pour ces patients, sauf si des antécédents anormaux et un examen physique sont présents.

L’Avantage JUPITER était-il attribuable à la Réduction des LDL, à la Réduction de la CRP ou aux deux?

Les lignes directrices actuelles pour le traitement par statine soulignent la nécessité d’atteindre des objectifs spécifiques de LDLC pour maximiser les avantages. Cependant, les statines réduisent le hsCRP de manière largement indépendante du LDLC, et dans les SOINS, 10 LE PROUVENT – essais TIMI 22,9 A à Z, 11 et REVERSAL21, les meilleurs résultats cliniques en termes de réduction des événements ou de régression athérosclérotique ont été observés chez ceux qui non seulement ont réduit le LDLC, mais qui ont également réduit le hsCRP. Plus précisément, dans ces études, les taux d’événements cliniques les plus bas ont été systématiquement observés chez ceux qui non seulement atteignaient des niveaux de LDLC < 70 mg / DL, mais qui atteignaient également des niveaux de hsCRP < 2 mg / L. Bien que ces résultats soient compatibles avec les preuves de laboratoire indiquant les propriétés anti-inflammatoires du traitement par statines ainsi que la compréhension physiopathologique actuelle que l’athérothrombose est un trouble de l’inflammation ainsi que de l’hyperlipidémie, le concept de « cibles doubles » pour le traitement par statines reste controversé.22

JUPITER a été conçu a priori pour tester cette hypothèse. Comme prévu, des niveaux plus faibles de LDLC en cours de traitement et des niveaux plus faibles de hsCRP en cours de traitement ont tous deux été associés à de meilleurs résultats cliniques, même après ajustement des caractéristiques cliniques et des niveaux initiaux de lipides et d’inflammation (les deux valeurs de probabilité < 0,001).23 Bien que les réductions de la LDLC et de la hsCRP n’aient été que faiblement corrélées chez les patients JUPITER individuels (valeurs de r < 0,15), les meilleurs résultats cliniques ont été observés chez les patients recevant de la rosuvastatine ayant atteint de faibles niveaux des deux variables; dans des analyses entièrement ajustées, une réduction de 65% du risque d’événements vasculaires a été observée chez ceux attribués à la rosuvastatine qui ont atteint à la fois la LDLC < 70 mg / dL et la hsCRP < 2 mg / L (HR, 0,35; IC à 95%, 0,23 à 0,54), tandis qu’une réduction plus faible de 36% du risque a été observée chez ceux qui n’ont atteint aucun objectif (HR, 0,64; IC à 95%, 0,49 à 0,84; P dans tous les groupes de traitement < 0,0001). De plus, une réduction du risque relatif de 79% a été observée chez ceux qui ont atteint les cibles encore plus agressives de LDLC < 70 mg/ dL et hsCRP < 1 mg/L (HR, 0,21; IC à 95%, 0,09 à 0,51; Figure 5).23 Des données similaires ont été observées lorsque des fractions lipidiques alternatives, y compris le rapport apoB: apoA, ont été substituées à la LDLC, même après ajustement pour toutes les covariables cliniques de base, y compris les niveaux d’entrée de LDL, HDL et hsCRP, ainsi que la pression artérielle, le statut tabagique, l’indice de masse corporelle et les antécédents familiaux. Ainsi, JUPITER démontre prospectivement que les réductions de la LDLC et de la hsCRP sont des indicateurs du succès du traitement par statine.

Les Lignes Directrices en Matière de Prévention Primaire Peuvent-Elles Être Simplifiées?

Les premières interventions pour tous les patients à risque de maladie coronarienne, en particulier ceux qui ont une hsCRP élevée ou une LDLC élevée, doivent inclure des conseils complets sur l’alimentation et le mode de vie, ainsi que des interventions agressives pour arrêter de fumer lorsqu’elles sont présentes. Au-delà de ces interventions standard, une question clé demeure quant au moment où une intervention supplémentaire avec un traitement par statine est justifiée. Les lignes directrices actuelles en matière de prévention primaire sont complexes, un problème qui a contribué à une traduction incomplète des données probantes dans la pratique. À la lumière de JUPITER, il peut être possible de réduire cette complexité car ceux avec LDLC < 130 mg / dL mais hsCRP > 2 mg / L semblent bénéficier d’un traitement par statines d’une manière similaire à ceux avec LDLC > 160 mg / dL, le seuil actuel d’intervention pharmacologique.

Les personnes ayant une expérience dans la création de lignes directrices cliniques examinent maintenant la meilleure façon d’intégrer le JUPITER dans les futures lignes directrices pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Bien que toute nouvelle approche soit imparfaite et qu’il reste toujours nécessaire que les médecins disposent d’une flexibilité avec les thérapies recommandées pour chaque patient, un problème critique pour les médecins et les patients sera de reconnaître que l’athérothrombose est un trouble de l’accumulation de lipides et de l’inflammation.2 Le défi clinique à venir est donc également celui de l’éducation des médecins et des patients — JUPITER confirme non seulement que les hommes et les femmes présentant une hsCRP élevée et une faible LDLC présentent un risque vasculaire important, mais démontre que le traitement par statines peut réduire ce risque de moitié. Les lignes directrices simplifiées qui préconisent un mode de vie combiné et un traitement pharmacologique dans les groupes où les preuves d’essai soutiennent clairement un avantage net ont le potentiel d’améliorer considérablement les soins aux patients et la santé publique.

Les opinions exprimées dans cet article ne sont pas nécessairement celles des rédacteurs en chef ou de l’American Heart Association.

John A. Spertus, MD a géré ce manuscrit.

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