Par Charlotte Bath
Février 25, 2019
CERTAINS PATIENTS atteints d’un cancer avancé de la tête et du cou peuvent obtenir des réponses durables avec l’immunothérapie, et les résultats d’essais récents suggèrent que l’immunothérapie de première intention peut augmenter la survie chez les patients atteints d’une maladie récurrente ou métastatique. Cependant, des préoccupations demeurent quant à la sélection des patients les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement et à la gestion de la toxicité liée au traitement. Les progrès et les préoccupations concernant l’utilisation de l’immunothérapie pour le cancer de la tête et du cou ont été explorés lors du Symposium multidisciplinaire sur la tête et le cou de 2018, parrainé par le Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center et la Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
» Nous avons maintenant des patients atteints d’un cancer métastatique de la tête et du cou qui ont 4 ans d’immunothérapie, ce qui était auparavant inédit « , a déclaré Tanguy Seiwert, MD, Professeur adjoint de médecine, Section d’hématologie et d’oncologie, Université de médecine de Chicago. Finalement, l’immunothérapie « va changer tout ce que nous faisons, probablement pour de nombreux types de cancer et certainement pour le cancer de la tête et du cou. »
Durée des réponses
JEFFREY A. SOSMAN, MD, professeur de médecine, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern, a passé en revue les étapes du développement d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pour plusieurs types de cancer. En testant des agents anticytotoxiques de la protéine 4 associée aux lymphocytes T (anti-CTLA–4), il a noté: « La principale conclusion n’était pas le nombre de patients ayant répondu, car dans l’étude initiale, il était d’environ 10% à 15%. »C’était l’avantage « potentiellement à vie » parmi ceux qui ont répondu.
Jeffrey A. Sosman, MD
De même, avec le nivolumab, agent antiprogrammé de la protéine de mort cellulaire 1 (anti–PD–1), « la vraie découverte majeure n’est pas le taux de réponse », a déclaré le Dr Sosman. » C’est la durée des réponses. »Ces réponses sont continues et elles sont maintenues chez de nombreux patients sans traitement continu. « La durée du traitement des patients est encore inconnue », a-t-il ajouté.
L’immunothérapie ne fonctionne pas pour tout le monde, a admis le Dr Seiwert, mais quand elle fonctionne, « ce patient n’oubliera jamais. Ces traitements ne sont pas résistants aux croisements avec d’autres modalités, y compris la chimiothérapie ou la radiothérapie, et ils ont une durabilité, ce qui est différent de tout ce que nous avons. »
Passer au paramètre de première ligne ?
« JUSQU’à RÉCEMMENT, la situation était assez lamentable pour les patients atteints d’un cancer métastatique de la tête et du cou », a fait remarquer le Dr Seiwert. « Nous guérissons beaucoup de patients dès le départ, mais nous ne nous en sortons pas très bien une fois que la maladie est métastatique. »Le taux de réponse à l’utilisation du cetuximab »n’est que d’environ 10% », a-t-il rapporté. « La survie sans progression était d’environ 2 mois avec le cetuximab. La survie globale était d’environ 6 mois. Un traitement efficace était un grand besoin non satisfait. »
« Nous avons maintenant des patients atteints d’un cancer métastatique de la tête et du cou qui ont 4 ans d’immunothérapie, ce qui était auparavant inédit. »
— Tanguy Seiwert, MDTweet cette citation
Deux inhibiteurs de point de contrôle, le nivolumab et le pembrolizumab, ont été approuvés pour les patients atteints d’un carcinome épidermoïde récurrent, non résécable ou métastatique de la tête et du cou et d’une progression de la maladie sur ou après une chimiothérapie contenant du platine. Dr. Seiwert a cependant noté que dans un avenir proche, le pembrolizumab pourrait « passer à la première ligne. »
Les résultats de l’étude KEYNOTE-048, rapportés lors du Congrès 2018 de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO)4, ont montré que la survie globale des patients atteints d’un cancer avancé de la tête et du cou était significativement améliorée avec le pembrolizumab de première intention seul par rapport au régime extrême standard de platine, de fluorouracile et de cetuximab. Chez les patients présentant une expression élevée du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), la survie globale était de 14,9 mois contre 10.7 mois pour le régime EXTRÊME — une amélioration de 39%. Chez les patients présentant une faible expression de la PD-1, la survie globale était de 12,3 mois contre 10,3 mois pour le régime EXTRÊME — une amélioration de 22%.
« Il est logique de faire avancer ces traitements plus tôt », a déclaré le Dr Seiwert. « Si vous déplacez les agents d’immunothérapie vers des patients hautement immunodéprimés, ils fonctionnent mieux, bien qu’ils soient probablement associés à une toxicité immunitaire un peu plus élevée. »
Le Dr Seiwert a déclaré qu’il s’attendait à ce que le pembrolizumab de première intention soit approuvé dans un avenir proche. » Ces données changent la pratique. La norme de soins change littéralement sous nos pieds, et je pense qu’elle continuera de changer au cours des prochaines années. J’espère qu’à l’avenir, ce ne sera pas un traitement unique. Nous allons réellement personnaliser l’immunothérapie. »
Marge d’amélioration
DANS KEYNOTE-048, les taux de réponse objective étaient en fait plus faibles chez les patients recevant du pembrolizumab seul. Comme l’a expliqué le Dr Seiwert, « Ces traitements sont très différents de la chimiothérapie ou de la thérapie ciblée. Les patients vivent plus longtemps, même s’ils n’ont que des taux de réponse modestes. C’est ce que nous voulons vraiment faire: donner plus de temps au patient et aussi une bonne qualité de vie. »
Selon le Dr Seiwert, il y a encore beaucoup de place à l’amélioration. « Nous devons encore aider 60% à 80% des patients. Cependant, au moins pour certains patients, nous avons une preuve de principe que nous pouvons changer l’évolution de la maladie métastatique. »
Combinaison d’immunothérapies
Le DR SOSMAN a expliqué la raison d’être de la combinaison d’anticorps anti–PD-1 et anti–CTLA-4. Il est basé sur « l’idée qu’aux deux extrémités du cycle d’immunité des lymphocytes T, vous pouvez bloquer l’activation présentatrice d’antigène ainsi que la phase effectrice dans la tumeur. »Bien que la combinaison du nivolumab et de l’agent anti-CTLA-4 ipilimumab ait amélioré la survie, « l’inconvénient de la combinaison est certainement une toxicité accrue », a-t-il noté.
« Nous devons trouver le moyen le plus efficace de faire des essais avec des thérapies combinées ainsi que les essais les plus importants à faire », a déclaré le Dr Sosman.
« Je crois que ces agents peuvent également jouer un rôle dans le cancer locorégional avancé de la tête et du cou », a commenté le Dr Seiwert. Il existe un grand nombre d’essais, utilisant essentiellement des inhibiteurs de points de contrôle comme traitements complémentaires à d’autres modalités, telles que la chimioradiation. « La question est de savoir si cela modifiera les taux de guérison »plutôt que d’améliorer simplement la survie de quelques mois.
« Il est également possible de donner une immunothérapie avant la chirurgie, en tant que traitement néoadjuvant », a déclaré le Dr Seiwert. « Nous avons un peu d’expérience avec cela maintenant chez environ 10 patients. Nous voyons un rétrécissement spectaculaire, mais cela reste expérimental. »
Prédire la réponse
« IL y a maintenant une poussée vers les tests de biomarqueurs », a déclaré le Dr Seiwert. « PD-L1 est un marqueur modestement utile », a-t-il ajouté, et « peut être exprimé sur les cellules tumorales ou les cellules immunitaires. »
Dans les premières études sur les agents anti–PD-1, « il semblait que si vous n’exprimiez pas PD-L1, vous ne réagissiez pas », a déclaré le Dr Sosman. « Cependant, cela n’a pas résisté, pratiquement dans toutes les maladies. Il y a une relation, mais ce n’est pas du noir et blanc. Les patients qui sont PD-L1-négatifs, quelle que soit votre définition, peuvent toujours répondre à l’immunothérapie. »
» Les patients qui sont PD-L1-négatifs, cependantvous le définissez, peuvent toujours répondre à l’immunothérapie. »
— Jeffrey A. Sosman, MDTweet cette citation
La charge de mutation est maintenant « la plus en vogue » en tant que biomarqueur, a déclaré le Dr Sosman. « Ces mutations ne sont pas nécessairement liées à la cause du cancer », a-t-il expliqué. « Les tumeurs avec le taux de mutation le plus élevé sont celles avec les réponses les plus élevées. Ce n’est pas général, et nous savons que les patients avec un taux de mutation élevé peuvent ne pas répondre et vice versa, mais c’est clairement un facteur. »Les cancers avec des taux de mutation élevés incluent le cancer de la tête et du cou, a-t-il noté, et « le tabagisme est certainement un facteur important. »
Les tumeurs de la tête et du cou à virus du papillome humain (VPH) négatif et positif au VPH « se caractérisent par de nombreux changements génétiques », a noté le Dr Seiwert. « Plus vous avez de changements, plus vous avez de possibilités pour le système immunitaire de reconnaître le cancer. Cependant, les tumeurs sont intelligentes: ils trouvent intrinsèquement des moyens de contourner le système immunitaire. »
» Il est devenu clair que certaines tumeurs sont immunologiquement « froides » et ne sont pas enflammées. Ces tumeurs ne vont pas répondre, et ces tumeurs avec une inflammation active répondent. Ils peuvent réagir à l’anti-PD-1 « , a déclaré le Dr Sosman. « Pour les tumeurs froides, vous devez faire encore plus. L’idée d’introduire des lymphocytes T peut être abordée de plusieurs façons « , a-t-il déclaré, y compris avec des agonistes des récepteurs, activant des anticorps, générant les lymphocytes T nécessaires. La thérapie par les lymphocytes T des récepteurs antigéniques chimériques pourrait également être utilisée pour stimuler la capacité des lymphocytes T d’un patient à reconnaître et à attaquer le cancer.
Toxicité pour les points de contrôle immunitaires
BIEN qu’on ne sache pas quels schémas seront combinés avec des agents anti–PD-1 à l’avenir, « nous savons que presque tout ce avec quoi vous les combinez aura toujours le problème de la toxicité pour les points de contrôle immunitaires », a expliqué le Dr Sosman.
L’auto-immunité peut affecter n’importe quel système organique, mais les organes cutanés, gastro-intestinaux (IG), hépatiques et endocriniens sont les plus fréquents. Plusieurs systèmes d’organes peuvent être affectés, simultanément ou en série, a commenté le Dr Sosman. « La toxicité survient principalement au cours des 6 premiers mois, mais même après 1 ou 2 ans, vous constatez toujours des toxicités. Il y a des patients sur 2 ans qui développent une toxicité sévère et meurent en conséquence. L’apparition n’est pas nécessairement prévisible. »
« Je dis toujours aux patients qu’il s’agit d’un traitement naturel. Cela renforce le système immunitaire de votre propre corps. Et ils adorent cette idée « , a déclaré le Dr Seiwert. « En même temps, cela explique également les effets secondaires. En principe, l’immunothérapie peut générer des troubles auto-immunes. La plupart d’entre eux sont bénins, tels que des troubles cutanés. Parfois, cependant, environ 1% à 3% du temps, vous pouvez avoir un effet secondaire grave, tel qu’une pneumopathie, qui peut mettre la vie en danger. Cependant, s’il est reconnu tôt, vous pouvez le traiter. »
« La grande majorité des toxicités sont complètement réversibles », a déclaré le Dr Sosman. Une exception est la toxicité endocrinienne. « Les patients peuvent développer une hypothyroïdie et seront probablement sous lévothyroxine toute leur vie. Le plus gros problème est l’insuffisance surrénale « , a-t-il noté. « D’après mon expérience, ces patients sont dépendants des stéroïdes à vie. »
Relation Toxicité / efficacité
IL existe probablement une relation entre la toxicité et l’efficacité, bien qu’elle ne soit pas claire, et il existe probablement également un certain nombre d’autres facteurs, a commenté le Dr Sosman. « Je dis tout le temps aux patients que si la toxicité est si grave que vous arrêtez le traitement, cela ne signifie pas nécessairement que le traitement a échoué. En fait, c’est peut-être le contraire. »
Ainsi, les effets secondaires de l’immunothérapie sont un indicateur essentiel, a déclaré le Dr Seiwert. « Si vous ne voyez aucun effet secondaire, il n’y a pas d’effet principal. La clé est de les gérer de manière appropriée. »Il dit à ses patients de ne pas avoir peur de mentionner qu’ils ressentent un effet secondaire grave. Il leur dit: « si vous avez un effet secondaire grave, il est important de le savoir tôt, car vous pouvez rester sous traitement si vous le traitez tôt. »
Effets toxiques superposés et synergiques
« Les TOXICITÉS se chevauchent généralement complètement », a déclaré le Dr Sosman. « La seule toxicité que je ne crois pas que nous ayons jamais vue avec l’anti–CTLA-4, mais que nous voyons avec PD-1, est l’acidocétose diabétique. »Cet effet secondaire s’est produit chez des patients qui n’avaient pas de diabète et qui sont arrivés aux urgences avec un glucose de 700 mg / dL et un pH inférieur à 7. Bien qu’il soit traitable, il n’est pas réversible, c’est donc quelque chose dont vous devez être conscient « , a fait remarquer le Dr Sosman.
« La gravité dépend du traitement, et certainement un agent anti–CTLA-4 a plus de toxicité que tous les agents anti-PD-1 », a-t-il noté. De plus, « avec les agents anti-CTLA-4, la toxicité est dose-dépendante. Ce n’est pas du tout vrai avec les agents anti–PD-1 « , a déclaré le Dr Sosman.
La réception séquentielle de deux agents différents peut éviter la toxicité. « Cependant, une rechallocation avec le même agent peut entraîner une toxicité plus souvent, mais pas 100% du temps », a noté le Dr Sosman. « Un événement indésirable de haute qualité avec une classe d’agents n’empêche pas l’administration sûre de l’autre classe. »
Bien que le nombre de thérapies combinées augmente, les toxicités constituent le principal obstacle à une immunothérapie combinée plus efficace, créant une sorte de « toxicité synergique », a déclaré le Dr Sosman. Environ « 60% des combinaisons sont associées à des toxicités de grade 3 et 4. »Des toxicités rares telles que la myosite ou la neurotoxicité, qui peuvent mettre la vie en danger, sont très préoccupantes, a déclaré le Dr Sosman. Cependant, de tels décès sont rares, a-t-il noté, survenant « chez moins de 1% des patients. »
Enfin, le Dr Sosman a souligné l’importance des soins multidisciplinaires. « Vous avez besoin d’un groupe d’internistes avec qui vous êtes familier, comme en GI, en médecine pulmonaire, en endocrinologie et en neuro-oncologie, pour vous aider à gérer ces toxicités. »■
DIVULGATION : Le Dr Seiwert a reçu des honoraires d’AstraZeneca, de Merck et de Bristol-Myers Squibb; est consultant / conseiller pour AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb et Aduro Biotech; a reçu un financement de recherche institutionnel de Merck, Bristol-Myers Squibb et Jounce Therapeutics; et a reçu des frais de voyage, d’hébergement et de dépenses de Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca et Celgene. Le Dr Sosman a reçu des honoraires et est consultant pour Genentech et MSD.
1. Seiwert L: Immunothérapie pour le cancer de la tête et du cou récurrent / métastatique. Symposium multidisciplinaire sur le cou du Centre du Cancer Lurie 2018 &. Présenté le 11 novembre 2018.
2. Sosman J: Progrès de l’immunothérapie du cancer. Symposium multidisciplinaire sur la Tête et le Cou du Centre de cancérologie Lurie 2018. Présenté le 11 novembre 2018.
3. Sosman J: Prise en charge des effets indésirables par immunothérapie. Symposium multidisciplinaire sur la Tête et le Cou du Centre de cancérologie Lurie 2018. Présenté le 11 novembre 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Étude de phase III du pembrolizumab de première intention pour le carcinome épidermoïde récurrent/métastatique de la tête et du cou. Congrès de l’ESMO 2018. LBA8_PR. Présenté le 22 octobre 2018.
